Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Однократное введение морфина лабораторным грызунам приводит к временному угнетению синтеза белков мозга (Clouet, Rat-ner, 1967; Kuschinsky, 1974; Harris et al., 1974; Loh, Hitzemann, 1974; Tulunay, Takemori, 1975). В опытах разных исследователей хроническое введение наркотика приводило как к снижению (Clou-
et, Ratner, 1967: Loh, Hitzemann, 1974), так и к увеличению (Lang et al., 1975) скорости синтеза белка. Были сообщения и о том, что повторное введение морфина не влияет на названный показатель (Harris et al., 1974; Tulunay, Takemori, 1975). Для объяснения неоднородности результатов были выдвинуты следующие объяснения:
1) морфин снижает потребление пищи, что может приводить к истощению животных (Harris et al., 1975; Craves et al., 1978);
2) разные исследователи использовали различные схемы хронической аппликации морфина, в том числе ежедневные инъекции на протяжении короткого промежутка времени (Loh, Hitzemann, 1974; Clouet, Ratner, 1967), ежедневные инъекции на протяжении длительного промежутка времени (Lang et al., 1975), имплантацию таблеток морфина на 2-3 дня (Harris et al., 1974; Tulunay, Takemori, 1975);
3) не учитывалась гетерогенность исследуемого материала: изучался материал, полученный из целого мозга или больших его отделов, не учитывали возможных различий в реакции нейронов и глии;
4) в разных работах время после последней аппликации морфина было различным.
Была сделана попытка в своей тщательно выполненной работе учесть все перечисленные моменты при планировании экспериментов (Ronnback, Hansson, 1986). Эти авторы показали, что даже после однократного введения крысам морфина синтез белка в продолговатом мозге изменялся сложным образом: вначале происходило его угнетение, а затем ускорение. Сила и продолжительность эффекта зависели от дозы наркотика. При хроническом введении морфина картина была еще более сложной. Синтез различных белков изменялся в разной степени. Было показано, что изменяется включение меченых аминокислот не только в нейрональные, но и в глиальные белки.
Данные о влиянии опиатов на синтез и обмен РНК з клетках нервной системы столь же противоречивы, как и данные об эффектах морфина на синтез белка (Clouet, Iwatsubo, 1975). Известно все же, что хроматин, выделенный из ядер клеток головного мозга мышей и крыс, толерантных к морфину, обладает повышенной матричной активностью (Castles et al., 1972: Lee et al., 1975; Oguri et al., 1976; Stokes et al., 1980; Hook et al., 1981). Матричная активность повышается, по-видимому, как в ядрах глиальных (преимущественно олигодендроглиальных) клеток (Lee et al., 1975), так и в ядрах нейронов (Castles et al., 1972). Однократное введение морфина на транскрипционную активность влияния не оказывает (Lee et al., 1975). В опытах со срезами верхнего краниального ганглия кролика и с диссоциированными нейронами этого узла было показано, что in vitro морфин стимулирует включение меченого предшественника в РНК ядер нейронов (В.Н. Ярыгин и др.,
1985). Наркотик усиливал включение метки как в ядрышковую
так и во внеядрышковую РНК. /З-Эндорфин и D-Ala2, (Me)Phe4-С1у-о15-энкефалин стимулировали лишь синтез ядрышковой РНК. Налоксон не снимал эффекта агонистов.
Механизм модуляции матричной активности хроматина опио-идами не ясен. Были получены данные, что в ядрах толерантных животных повышаются протеинкинашая активность и дефосфо-рилирование кислых белков (Oguri et al., 1976), изменяется концентрация cAMP (Hook et al., 1981). Было продемонстрировано насыщаемое во времени связывание 3Н-морфина ядрами, выделенными из гомогената головного мозга крысы (Navon. Lajtlia, 1970). К сожалению, эти работы выполнены до разработки ради-олиганд-рецепторного метода в его настоящем виде и поэтому не очень информативны. Есть данные, что морфин стереоселективно взаимодействует с ДНК тимуса теленка (Lee. Loh, 197-1). Константа диссоциации комплекса (1,5 • 10~8 М) достаточно близка к Кд комплекса морфин-опиоидный рецептор.
Учитывая приведенные выше данные по модуляции опиоида-ми актиниости орнитиндекарбоксилазы и то, что активация этого фермгта происходит главным образом за счет синтеза его молекул <ie novo (К.Н. Ярыгин, 1987), можно представить себе следующий гипотетический путь изменения матричной активности. Связывание опиоидного агониста с рецептором приводит к активации аденилатциклазы, повышению концентрации сАМР и активации сАМР-независимых протеинкиназ. Сигнал каким-то образом передается в ядро, где повышается активность РНК-по-лимераз или активируется транскрипция по какому-то другому механизму. Можно предполагать, что прежде всего активируется экспрессия гена, кодирующего орнитиндекарбоксилазу.
Есть данные, противоречащие этой гипотезе. Во-первых, опиоиды способны модулировать транскрипционную активность не только н нейронах, но и в клетках других тканей (В.Н. Ярыгин и др. 1985: Lee, Loh, 1975). Во-вторых, активация ОДК может происходить не только путем экспрессии гена, но и за счет усиленной (рансляции предсинтезированной иРНК (К.Н. Ярыгин, 1987) или активации орнитиндекарбоксилазы, ковалентно связанной с внутренней поверхностью плазматической мембраны фосфоинозитид-ными мостиками, при гидролизе которых освобождается свободный фе рмент (Mustelin et al., 1987). Способность опиоидов модулировать обмен фосфоинозитидов, и в частности их гидролиз, изучена слабо. Вначале работавшие в этой области исследователи получали преимущественно отрицательные результаты (Francel, Dawson, 1986; Yu, Sadee, 1986). Однако позже появилось сообщение (Pellegrini-Giampietro et al., 1988) об усилении деградации фосфоинозитидов в коре мозга крыс, хронически получавших морфин, при отмене наркотика и провоцировании абстинентного синдрома введением налоксона.
