Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Зайцев С.В. -> "Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы " -> 63

Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.

Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы — МГУ, 1993. — 256 c.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка): narkomaniya1993.djvu
Предыдущая << 1 .. 57 58 59 60 61 62 < 63 > 64 65 66 67 68 69 .. 108 >> Следующая

содержащими рецепторы одного класса, локализованные па однотипных клетках, были обнаружены изменения, в общем схожие с теми, которые были выявлены в опытах на клетках NG 108-15 (Clark et al., 1986; Dumari et al., 1988). Особенно убедительные данные были получены при изучении специфической зоны мом а крысы - locus coeruleus, содержащей почти исключительно норадре-нергические нейроны, экспрессирующие //-рецепторы (Quirion f't al., 1983). После 5-дневного введения морфина базальная активность аденилатциклазы, а также стимуляция активности в присутствии ГТФ или формсколина в locus coeruleus возрастали На 30-35%. В это время в поведенческих и электрофизиологичес-ких тестах наблюдались выраженные признаки толерантности и зависимости. Хроническое введение морфина приводило также к усилению индуцированного перхуссис-хоксином АДФ-рибози-лирования Gi- и Go-белков (Nestler et al., 1988) и повышению активности сАМР-зависимых протеинкиназ (Nestler et al., 1988). Интересно, что при этом не наблюдалось развития толерантности к способности морфина ингибировать аденилатциклазу, из чего следует, что толерантность по отношению к другим эффектам опиоидов не связана с нарушением способности опиоидов подавлять базальную активность фермента. Скорее в морфинизиро-ванных животных опиоиды ингибируют активированную по сравнению с нормой циклазную систему. Следует, однако, признать, что механизм стойкого повышения активности аденилатциклазы в locus coeruleus при хроническом введении морфина неизвестен.
Недавно нам удалось показать, что эффективность передачи ингибирующего воздейсхвия ох опиоидного рецепхора к адени-латциклазе зависит от возраста, в то время как способность рецепторов связывать опиоиды с возрастом практически не изменяется (K.N. Yarygin, Khokhlov, 1991). То же относится и к передаче активирующего сигнала от /?-адрено рецептор а к аденилатцикла-зе. Эффективность передачи сигналов повышается при введении старым животным антиоксидантов. Наши данные свидетельствуют, во-первых, о том, что эффективность передачи зависит от интенсивности свободнорадикальных процессов в мембране, и, во-вторых, о том, что в стареющем мозге опиоидная регуляция нарушена.
Кроме уже упомянутой модуляции активности сАМР-зависи-мых протеинкиназ, изменение продукции сАМР под влиянием острого или хронического введения опиоидов может иметь и другие следствия, которые, возможно, опосредованы влиянием циклического нуклеотида на протеинкиназы. Одним из хорошо изученных примеров является модуляция опиоидами активности орнитинде-карбоксилазы в клетках NG 108-15 (Benalal, Bachrach, 1985). Фе-ремен орнитиндекарбоксилаза катализирует ключевую реакцию биосинтеза полиаминов путресцина, спермидина и спермина, которые играют важную роль в контроле скорости и точности тран-
скрипции и трансляции (Ярыгин К.Н., 1987). Опиаты при однократном введении в среду инкубации в микромолярных концентрациях снижают уровень сАМР, активность сАМР-зависимой проте-инкиназы и орнитиндекарбоксилазы, концентрацию полиаминов (Benalal, Bachrach, 1985). Выращивание клеток в присутствии опиатов в течение нескольких дней приводит к “зависимости” . В зависимых от присутствия наркотика клетках концентрации сАМР и полиаминов, активность сАМР-зависимой протеинкиназы и орнитиндекарбоксилазы близки к контрольному уровню. Однако удаление опиатов из среды или добавление антагонистов опиоидных рецепторов ведет к резкому возрастанию концентраций полиаминов и циклического нуклеотида и активности ферментов. Способностью оказывать влияние на клетки NG 108-15 обладают лишь стереоизомеры опиатов, способные взаимодействовать с опиоидными рецепторами.
Конечно, причинно-следственная связь между модуляцией активностей аденилатциклазы, протеинкиназы и орнитиндекарбоксилазы требует дальнейших доказательств, однако можно все же с уверенностью утверждать, что гибридные клетки NG 108-15 представляют собой хорошую модель для изучения молекулярного механизма действия опиоидов, на которой прослежено несколько последовательных типов реализации эффекта агонистов при их однократной или хронической аппликации. К сожалению, при изучении влияния опиоидов на активность ОДК в мозге столь же четкие закономерности выявить не удалось, однако и в этом случае были получены интересные данные. В частности, было показано, что опиаты не изменяют активности орнитиндекарбоксилазы в развивающемся мозге зародышей кур, но отмена наркотиков или введение налоксона приводит к мощной активации ферментов (Kuwahara, Sparber, 1983), что указывает на возможное участие полиаминов и контролируемых ими процессов в развитии поражений центральной нервной системы зародышей под влиянием опиатов.
Поскольку активация орнитиндекарбоксилазы и повышение концентрации полиаминов всегда сопровождаются интенсификацией синтеза РНК и белка, то данные по стимуляции фермента опиоидами интересно сопоставить с имеющимися в литературе сведениями по влиянию веществ этого класса на синтез макромолекул. Здесь уместно сказать, что до открытия опиатных рецепторов в 1973 г. основные усилия исследователей, пытающихся понять молекулярный механизм действия наркотических анальгетиков, были сосредоточены на изучении их влияния на биосинтез нуклеиновых кислот и белка.
Предыдущая << 1 .. 57 58 59 60 61 62 < 63 > 64 65 66 67 68 69 .. 108 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed