Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
и в случае NiCb, можно думать об идентичности механизмов влинник этих солей. Данные рис. 7.3 позволяют рассчитать значения fCDso солей, соответствующие дозе, оказывающие половину максимального эффекта (см. табл. 6.2). Из изученных солей металлов наиболее активной оказалась NiCls, ED50 которой ри,чня 2,2 мкг/мышь. Полученный результат говорит о том, что наблюдаемый эффект ионов не связан с их ингиби-рующим действием на транспорт ионов Са2+ через каналы, так как в представленном в гл. IV ряду ингибиторов транспорта ионов Са2+ ионы Ni2+ являются самыми слабыми, и в частности существенно уступающими по силе ингибирования ионам Мп2+. Стимулирующее действие солей металлов на морфинвыз-ванную анальгезию связано с их влиянием на Атах и скорее всего обусловлено увеличением в присутствии указанных ионов коэффициента у (ур. 7.7), характеризующего эффективность формирования биологического ответа.
Таблица 7.1
Влияние солей на анальгетический эффект морфина при интра-цнстгрнальном введении препаратов
Соль Дозл, мкг/мышь А *) (~h),
Атах '
металла СОЛИ морфина Атах,0 мин-* а
металла
Контроль 0 2 1 0,029 0,061
10 2 1,45 0,028 0,041
20 2 2,05 0,025 0,017
МпС12 30 2 2,75 0,030 0,018
40 2 2,85 - -
. 2 2 1,80 0,036 0,023
5 2 2,50 - -
NiCL2 7,3 2 2,55 - -
20 2 3,05 0,030 0,018
5 0,50 2,46 - -
5 0,75 2,30 - -
GdCl3 5 1,0 2,47 - -
5 2,0 2,40 0,028 0,020
_________ 10 2,0 3,15 0,027 0,022
*) Атах - отношение максимального анальгетического эффекта морфина у опытной (морфин на фоне раствора солей металлов) и контрольной (морфин чч, (}>оне физиологического раствора) групп животных.
В-третьих, введение мышам солей приводит к увеличению длительности анальгетического эффекта морфина (см. рис.
7.2) И:> экспериментальных результатов, представленных на
рис. У.?, видно, что при введении солей МпСЬ анальге-
тическ:?. действие морфина сохранялось до 4 ч и более, в то время как в контрольной группе анальгетический эффект морфина, продолжался не более 2-2,5 ч.
• 1
о 2
Анализ кинетики анальгетического эффекта морфина в зависимости от присутствия солей МпСЬ, NiCb, GdCls с использованием выражения (7.9) позволяет определить параметры и при различной концентрации вводимой соли (табл. 7.1). Из приведенных в табл. 46 данных видно, что введение голей не влияет на характеристический параметр А2, отражающий кинетику вывода морфина из организма мыши, однако гиперболическим образом оказывает влияние на параметр (3 (рис.
7.2). Показано также отсутствие эффекта солей на концентрацию морфина в мозге (Harris et al., 1975), свидетельствующее о том, что соли не влияют на фармакокинетические параметры морфина. Поскольку концентрация рецепторов [R]o также постоянна при различных концентрациях солей (гл. IV), вводимая концентрация морфина одинакова, и нет никаких специальных оснований для влияния солей на параметр Кб- Описанное выше изменение параметра /9 при введении солей металлов можно объяснить именно активирующим их влиянием на сродство морфина к рецепторам (константы К).
Проведенное нами исследование регулирующего влияния ионов металлов на сродство опиатных лигандов к рецепторам в условиях in vitro и их действия на анальгетический эф фект морфина позволяет выяснить роль тех или иных опиоидных рецепторов в регулянии порога болевой реакции у мышей, оцениваемой по тесту горячей пластинки. Действительно, сравнительный анализ эффективности влияния солей на параметр j3 доза соли, мкг
и констант /активирующего действия СООТ- Рис. 7.4. Зависимость параметра от дозы ветствуюшич ИОНОВ на хлоРиД°в марганца (i'), никеля (2), гадолиния
связываниг лигандов - ^
опиоил'гы-. д рецепторами показывает, что эффект NiCb существенно вьш-- эффекта МпСЬ (табл. 7.2; рис. 7.4) и находится в соответствии с активирующим влиянием ионов Ni2-*" и Мп^ на сродство //-рецепторов (см. табл. 4.1), в то время как в случае рецепторов корреляция не наблюдается (для этого типа рецепторов К*;. .+ <С К^2+). Это позволяет сделать вывод, что
влияние морфина на порог болевой реакции у мышей, оцениваемой по тесту горячей пластинки, опосредуется связыванием этого лиганда с //-рецепторами морфина. Полученный результат подтверждается данными по введению субтоксических доз ЬаОз, которые показали отсутствие достоверного влияния соли на анальгетический эффект морфина, что полностью согласуется с относительно слабым влиянием ионов La3+ по сравнению с другими исследованными ионами на //-рецепторы в отличие от 6- рецепторов (см.табл.4.5,4.9).
Таблица 7.2
Эффективность различных солей металлов по усилению анальгетического действия морфина (2 мкг/мышъ) при интрацистернальном введении препаратов
