Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Зайцев С.В. -> "Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы " -> 58

Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.

Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы — МГУ, 1993. — 256 c.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка): narkomaniya1993.djvu
Предыдущая << 1 .. 52 53 54 55 56 57 < 58 > 59 60 61 62 63 64 .. 108 >> Следующая

ривснного введения даларгина его уровень в крови снижается ко
2-()~й мин до концентраций ниже 0,5 нг/мл, что составляет пре-д<-л чувствительности радиоиммунологического метода анализа -чанны е соединения. Интересно, что с полученными результатами хорошо коррелирует исчезновение субъективных ощущений испытуемых лиц в течение такого же короткого промежутка времени. В связи с тем что чувствительности используемых в настоящей работе радиоиммунологического и радиорецепторно-го методов анализа совпадают, полученные данные говорят о том, что - наблюдаемые фармакокинетические кривые отражают изменение концентраций не самого даларгина, а его метаболитов. Эти результаты подтверждаются полученными в последнее время данными по изучению кинетики гидролиза даларгина в крови в условиях in vitro (Исакова с соавт., i986).
Таким образом, исследование кинетики изменения концентрации опиатных лигандов в организме дало возможность определить конкретные фармакокинетические параметры опиатных лигандов морфина и даларгина. Это в свою очередь имеет важнейшее значение для понимания закономерностей изменения во времени концентраций связанного с рецепторами и свободной формы лиганда и, следовательно, для оценки фармакологического действия указанных соединений.
VII. КИНЕТИЧЕСКИМ АНАЛИЗ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОПИАТОВ
Проведенные выше исследования системы опиоидных рецепторов in vitro, изучение фармакокинетики опиатов и опиоидных пептидов позволяют вплотную подойти к анализу механизма действия указанных соединений на организм животных. Поскольку одним из важнейших физиологических эффектов опиатов является увеличение ими порога болевой чувствительности, нами исследовано влияние морфина именно на эту физиологическую реакцию организма. При этом основное внимание уделено роли того или иного типа опиоидных рецепторов при формировании физиологической реакции, а также регуляторного влияния ионов на анальгетический эффект, вызываемый морфином (Чиченков, Г1о~ роценко, Зайцев, 1985).
VII.I. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРИ ВВЕДЕНИИ ОПИАТОВ
К настоящему времени известно значительное количество работ, в которых изучалась зависимость биологического эффекта физиологически активных веществ от дозы вводимого соединения (Paton, Rarg, 1965; Stephenson, 1966; Clark, 1976; Gero, 1978; Minton, 1982). Большинство этих работ предполагает, что биологический ответ определяется степенью заселенности рецепторов данным физиологически активным веществом:
А = “Й' (7Л>
где а — const, или гиперболическая функция от [LR], и сводится, как правило, к получению эмпирических выражений гиперболического вида:
А = СТ1' (72)
где А - измеряемый биологический ответ с максимальным значением Атах, [С] - концентрация вещества, Ко,5 - константа, характеризующая величину концентрации веще< тиа, отвечающую
полумаксимальному эффекту. Следует отметить, что во многих, если не в большинстве случаев наблюдаемая константа К значительно меньше значений констант диссоциации лиганд-рецепторных комплексов и максимальный биологический ответ проявляется в условиях, когда занята лишь небольшая доля имеющихся рецепторов, остальные рецепторы находятся как бы в “избытке”. Существование “избыточных” рецепторов показано и для опиоидных рецепторов (Perry et al., 1982; Tallarida, Cowan, 1982; Chavkin, Goldstein, 1984).
С учетом сказанного выше изученные нами физико-химические закономерности взаимодействия опиатных лигандов с рецепторами, а также их выведения из организма, позволяют перейти к непосредственному рассмотрению кинетики формирования аналь-гетического эффекта опиатов (рис. 7.1).
Предположим, что анальгетическая реакция на действие опиатных агонистов с концентрацией [L] в микрокомпартаменте рецептора развивается в соответствии со схемой
Рис. 7.1. А. Зависимость анальге-тического эффекта морфина от времени, оцениваемого по методу горячей пластинки (в % от предельно допустимого времени задержки реакции). Б. Анализ кинетики анальгетического эффекта
l + r?lr + e?lre
биологический ответ,
(7,3)
которая предполагает, что биологический ответ на действие соединений прямопропорционален (с коэффициентом пропорциональности 7) концентрации комплекса лиганд-рецептор-эффектор (LRE), где Е- эффектор, через который формируется анальгети-ческий ответ, и гиперболическим образом зависит от [LR]:
А = 7
[E]0[LR] КЕ + [LR]
(7.4)
С учетом факта существования у опиоидных рецепторов феномена их “избыточности”, можно показать (Зайцев, 1987), что
А = П5)
lfiWo+1
При рассмотрении кинетики анальгетического эффекта необходимо учитывать временную зависимость [L]. В гл. VI было показано (ур. 6.1), что при мгновенном вводе соединения фармакокинетика морфина у животных описывается биэкспснеи-циальной зависимостью с характерным временем порядка минут и часа (см. табл. 6.1). Это позволяет предположить, что через 10 мин после введения морфина его фармакокинетика в организме будет определяться одной, медленной, экспонентой, и, таким «образом, зависимость фармакологического ответа на действие морфина может быть представлена в виде
Предыдущая << 1 .. 52 53 54 55 56 57 < 58 > 59 60 61 62 63 64 .. 108 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed