Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Опиоидные пептиды способны воздействовать на синтез антител и клеточный иммунитет. Синтез антител спленоцитами мыши, индуцированный эритроцитами барана, ингибировался под действием а-эндорфина и энкефалинов (Johnson et al., 1982). (3-и 7-эндорфины были не активны, хотя первый из этих пептидов подавлял эффект а-эндорфина. /?-Эндорфин, 0-А1а2-/?-эндорфин, метионин-энкефалин и морфин усиливают спонтанную цитотоксичность клеток-киллеров (McCain et al., 1982; Froelich, Bankhurst, 1984; Wybran, 1985). Эффект ингибируется налоксоном. В разных экспериментах активность различных опиоидов варьирует в широких пределах.
Приведенные данные, а также результаты по /?-эндорфин-се-лективными центрами на иммунных клетках, рассматриваемые в следующем разделе, довольно противоречивы. Нет, однако, сомнений в том. что опиоиды способны модулировать иммунный ответ и активность разных типов клеток иммунной системы. Наоборот, иммунная система влияет на активность опиоидной системы, модулируя, в частности, тяжесть абстинентного синдрома (Fischer, 1988). С другой стороны, рецепторы опиоидов, экспрессируемые клетками иммунной системы, охарактеризованы недостаточно.
Центры специфического связывания опиоидов обнаружены в мембранах эритроцитов (Abood et al., 1976) и на кровяных пластинках (Mehrishi, Mills, 1983), причем в первом случае параметры лиганд-рецепторного взаимодействия изменяются при привыкании к героину.
111.13. /3-ЭНДОРФИН-СЕЛЕКТИВНЫЕ ЦЕНТРЫ СВЯЗЫВАНИЯ
Как было показано выше, на культивируемых лимфоцитах человека (Hazum et al., 1979) и на С-терминальном комплексе комплемента (Schweigerer et, al., 1982) имеются центры связывания человеческого /?-эндорфина, отличающиеся по специфичности от опиоидных рецепторов. Подобные сайты были найдены на культивируемых клетках некоторых нейробластом (Westfal, Li, 1984; Hammonds et al., 1985) и глиобластомы SF 126 (Itzhak et al., 1984).
Обеспечивающий взаимодействие с этими центрами участок находится в С-концевой части молекулы /?-эндорфина человека. Рецепторы, специфичные к /?-эндорфину и не чувствительные к ряду других опиоидов, так называемые ?-рецепгоры, локализованы в семявыносящем протоке крысы (Lemaire et al., 1978; Schulz et al., 1981). Для высокоаффинного взаимодействия с этими рецепторами важно присутствие С-концевого сегмента человеческого /?-эндорфина. Действительно, метионин-энкефалин и верблюжий /?-эндорфин значительно уступают в активности человеческому /?-эндорфину. Имеет, однако, значение и N-концевая часть молекулы, поскольку удаление Туг1 или его модификация приводят к потере биологической активности (Schulz et al., 1981). Воздействия /?-эндорфина на семявыносящий проток крысы блокируются налоксоном, что отличает гипотетические ?-рецепторы от описанных выше центров связывания этого пептида на клеточных линиях и комплементе. Некоторые авторы пытались объяснить действие налоксона присутствием в семявыносящем протоке крысы /i-рецепторов. Другие выдвигали предположение, что этот гладкомышечный орган содержит два типа рецепторов человеческого /?-эндорфина, специфичные, соответственно, к N- и С-концевой части молекулы пептида (Huidobro-Toro et al., 1982). Недавно было показано, что еще в одном гладкомышечном органе - хвостовой артерии крысы - имеются s-рецепторы и отсутствуют опиоидные рецепторы других типов (Illes et al., 1987). е-Рецепторы были обнаружены в мозге крысы радиолиганд-рецепторным методом (Johnson et al., 1982). /?-Эндорфик-селективные Центры связывания найдены в гомогенатах печени, почки, надпочечника, селезенки и семенника взрослых крыс (Dave et al., 1985). Связывание повышалось при использовании вместо гомогената фракции синаптосом. 1251-Ацетил-/?-эндорфин взаимодействовал с двумя типами центров связывания. Это взаимодействие на 80-100% подавлялось ацетилированным /?-эндорфином крысы и /?-липотропином человека. 7-Эндорфин, метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин в значительно более высоких концентрациях (выше 10-5 М) ингибировали связывание на 20-40%. У крыс с пониженным содержанием /?-эндорфина в крови увеличивалась концентрация описываемых центров связывания в надпочечниках и почке. /?-Эндорфин повышал активность аденилатциклазы в мембранах печени, причем
криьая зависимости доза-эффект имела куполообразную форму с ml 1мумом при концентрации пептида 0,5Т0_1° М. Гомогенаты простаты и поджелудочной железы /?-эндорфин не связывал.
Функции /?-эндорфин-селективных центров связывания неизвестны. Есть, однако, данные, что через них этот пептид может оказывать трофическое действие на некоторые внутренние органы (Haddox, Russell, 1979; Bartolome et al., 1986). В качестве маркера трофического эффекта была выбрана орнитиндекарбок-силаза (ОДК). Этот фермент катализирует начальную реакцию биосинтеза полиаминов путресцина, спермидина и спермина, которые играют ключевую роль в синтезе нуклеиновых кислот и белка и в регуляции роста, размножения и дифференциации клеток (Pegg, 1986; Ярыгин, 1987). Время полужизни ОДК составляет всего 10-20 мин, в связи с чем уровень фермента в клетке может в течение короткого времени изменяться во много раз. Изменение активности ОДК неизбежно влечет за собой интенсификацию анаболических процессов в ткани. Хэддокс и Рассел (Haddok, Russel, 1979) изучали изменение активности ОДК в различных органах (почки, печень, желудочно-кишечный тракт, надпочечники, тимус, поджелудочная железа, легкие, селезенка, базальные ганглии мозга) в ответ на внутривенное введение /3-эндорфина. Активность ОДК повышалась в почках, а в других органах не изменялась. Авторы выдвинули предположение, что циркулирующий в крови /?-эндорфин выполняет по отношению к почкам роль трофического гормона. Другая группа (Bartolome et al., 1986) изучала влияние /?-эндорфина на активность ОДК в ор-I анах 6-дневных крысят. Внутрицистеральное введение пептида в дозе 1 мкг/животное снижало активность ОДК в мозге, печени, сердце, почках. Налоксон ингибировал эффект /?-эндорфина. Подкожное введение /?-эндорфина в указанной дозе приводило к не блокируемой налоксоном стимуляции активности ОДК в сердце и печени. Эти данные интересно сопоставить с результатами других авторов (Gibson, Vernadakis, 1982), которые обнаружили стереоселективное связывание опиатного агониста эторфина в мозге и других органах зародышей кур начиная с 4-го дня эмбриогенеза. К 10-му дню развития центры связывания эторфина вне мозга не определялись. Центры связывания в периферических органах и центральной нервной системе были высокоаффинными и сходным образом реагировали на присутствие ионов и ГТФ. Авторы предполагают, что на ранних этапах развития опиоид-ные рецепторы выполняют функции, отличные от их функций вп взрослом организме. Такое же предположение можно высказать и в отношении /?-эндорфин-селективных рецепторов: возможно, они принимают участие в регуляции липолиза в жировой ткани (Richter et al., 1987).
