Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Опиоидная активность сохраняется лишь у аналогов энкефалинов, имеющих в цепи не менее четырех аминокислотных остатков, причем очень важно наличие Туг1. При взаимодействии с энкефалинами рецептор “узнает” значительную часть молекулы лиганда, а может быть, и всю молекулу. В этом случае создание серий аналогов позволяет в принципе выработать рациональные способы конструирования избирательных и высокоаффинных лигандов.
111.10. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ц-, 6- И х-РЕЦЕПТОРОВ
В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ
Как следует из данных биохимических,, авторадиографических и фармакологических исследований, /х-, 6- и х-рецепторы по-разному распределены в центральной нервной системе млекопитающих (Goodman et al., 1980; Duka et al., 1981; Pfeiffer et al., 1981, 1982; Czlonkowski et al., 1983; Quirion et al., 1983; Moskowitz, Goodman, 1984; Traynor, 1984; Mansour et al., 1986; Maurer et al., 1983; McLean et al., 1986). В мозге крысы /х-рецепторы преобладают в стриатуме, в 3-м и 4-м слоях коры, габенуле, таламусе и околоводопроводном сером веществе. Высокие концентрации 6-рецепторов обнаружены в ядре моста, некоторых участках амигдалы, в обонятельных луковицах и глубоких слоях коры, х-рецепторов - в гипоталамусе, срединном возвышении, околоводопроводном сером веществе. В substantia gelatinosa спинного мозга выявлены высокие концентрации /х- и х-рецепторов. 6-Рецепторов в спинном мозге немного и они сосредоточены в маргинальном слое. Опиоидные рецепторы присутствуют на аксонах первичных чувствительных нейронов (Ninkovic et al., 1982). Тип этих рецепторов еще предстоит охарактеризовать. Распределение опиоидных рецепторов в центральной нервной системе человека в принципе сходно с таковым у крыс с той разницей, что у человека значительно меньше 6-рецепторов.
В общем распределение опиоидных рецепторов различных типов в мозге не совпадет с распределением их предполагаемых лигандов. Исключением является. высокая степень корреляции
между концентрациями динорфина и х-рецепторов в мозге человека (Pfeiffer et al., 1981; Graiasch et al.. 1°2I, Pfeiffer et al., I?/82). Отсутствие соответствия между распределением эндогенных лигандов и их рецепторов в мозге наблюдается не только для опиоидов, но и для ряда других пептидов (нейротензин, вещество Р). а также непептидных трансмиттеров (ацетилхолин) (Kuhar 1985). Автор цитируемой работы выдвигает несколько возможных объяснений этого несоответствия. Во-первых, рецепторы и трансмиттеры синтезируются в разных нейронах, пространственное .расположение которых различно. Поскольку и трансмиттеры и рецепторы находятся в разных частях нейрона и лишь некоторая доля их локализована в синапсах, то это обстоятельство является очень существенным. Кроме того, рецепторы выделяемого в окончании вещества могут находиться не на постсинаптичес-кой мембране, а на некотором удалении, в том числе и на других клетках. В этом случае это соединение является не трансмиттером, а гормоном или местным гормоном. Выло выдвинуто еще одно объяснение несоответствия пространственного распределения рецепторов и их лигандов (Schultzberg, Hokfelt, 1986). Исходя из того, что в одном синапсе может присутствовать и выделяться несколько трансмиттеров (это впервые было показано теми же авторами в 1980 г.), авторы считают, что рецепторы для двух совместно синтезируемых и выделяемых трансмиттеров экспрессируются также совместно. “Сдвоенная” экспрессия генов этого типа может, по мнению авторов, происходить и в тех зонах, где синтезируется лишь один из медиаторов; эти авторы приводят убедительные данные в пользу того, что их предположения может объяснить несоответствие между распределением адреналина, норадреналина и их рецепторов в некоторых зонах продолговатого мозга (в этих зонах присутствуют адренорецеп-торы, но мало катехоламинсодержащих волокон; в то же время здесь наблюдается корреляция между концентрацией нейропептида Y, обычно солокализованного в синапсах с катехоламинами, и его рецепторами). Применима ли указанная гипотеза к опиои -дергическим системам - еще предстоит проверить.
Свой вклад в указанное выше несоответствие могут вносить и артефакты авторадиографического метода. До самого последнего времени считалось, что основная часть опиоидных ргцето ров находится в сером веществе мозга, белое же вещее?;г > ¦> •
жит их в значительно меньших концентрациях (Atweh, К ii-.n\ : 7 Attali et al., 1982). Выяснилось, однако, что миелин способен <>ч. нь сильно гасить /2-излучение трития, в результате чего получается оценка концентрации рецепторов, заниженная в 2-3 раза (Kuhar, Unnerstall, 1985). Когда это обстоятельство было учтено, то выяснилось, что в мозге имеются нервные тракты, в которых концентрация опиоидных рецепторов значительно выше, чем в среднем в сером веществе (Foote, 1987). Функция этих центров связывания не ясна. Было высказано мнение, что эти рецепторы перемещаются вдоль нервных отростков от перикариона к синапсам.
111.11. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЦЕНТРОВ СВЯЗЫВАНИЯ ОПИОИДОВ ВНЕ ЦНС
В периферической нервной системе /1-, 6- и х-опиоидные рецепторы также распределены по-разному, что хорошо видно на примере ряда гладкомышечных препаратов, используемых при тестировании опиоидов. Как уже указывалось, межмышечное сплетение подвздошной кишки морской свинки содержит в основном //-рецепторы (Lord et al., 1977; Chang, Cuatrecasas, 1979), в связи с чем /i-агонисты, в отличие от 6- и х-агонистов, являются очень активными ингибиторами сокращений гладкой мускулатуры ¦¦этого органа, вызванных стимуляцией интрамуральных холинерги ческих нервных элементов. На адренергических волокнах в семп-выносящем протоке мыши присутствуют, наоборот, 6-рецепторы, но практически отсутствуют ц- и х-рецепторы (Lord et al., 1977: Chang, Cuatrecasas, 1979). Семявыносящий проток кролика содержит высокие концентрации х-рецепторов (Oka et al., 1980; Paterson et al., 1983).
