Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Зайцев С.В. -> "Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы " -> 19

Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.

Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы — МГУ, 1993. — 256 c.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка): narkomaniya1993.djvu
Предыдущая << 1 .. 13 14 15 16 17 18 < 19 > 20 21 22 23 24 25 .. 108 >> Следующая

-Leu-Phe-Asp-Val
ПОМК является предшественником опиоидного пептида /3-эн-дорфина, а также /?-липотропина, 7-липотропина, а-, /?- и 7-мела-
ноцитостимулирующих гормонов, АКТГ и кортикотропинподоб-ного вещества промежуточной доли гипофиза. Все эти пептиды обладают той или иной биологической активностью и фланкированы парами основных аминокислотных остатков. /?-Эндорфин -это фрагмент 60 - 91 /?-липотропина. Метионин-энкефалин (Туг-Gly-Gly-Phe-Met), представляющий собой N-концевой фрагмент /?-эндорфина, в условиях in vivo из /?-эндорфина не образуется. При ферментативном гидролизе in vitro выщепляются а-эндорфин (/?-эндорфин (1 - 16)) и 7-эндорфин (/?-эндорфин (1 - 17)). Вопрос о том, образуются ли эти пептиды в физиологических условиях, остается неясным, так как с парой основных остатков, как и в случае метионин-энкефалина, граничит только N-концевой остаток этих пептидов. Из /?-эндорфина может, вероятно, выщепляться последовательность 1-27 (6-эндорфин).
Из ПЭ-А при процессинге образуются следующие фланкированные парами основных аминокислотных остатков фрагменты: четыре последовательности метионин-энкефалина, одна - лейцин-энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) и октапептид метионин-энкефа-лин-Arg6, Gly7, Leu8. С-концевой гептапептид метионин-энкефа-лин-Arg6, Phe7 и продукты неполного процессинга - пептиды Е и F. Гексапептид метионин-энкефалин-Lys6 получается при гидролизе связи Lys-Arg по описанному выше механизму.
ПД содержит фланкированные парами остатков три последовательности лейцин-энкефалина. Кроме того, при неполном гидролизе образуются /?-неоэндорфин и динорфин А (1-17). а-Не-оэндорфин получается при расщеплении связи Lys-Arg. In vivo образуются также динорфин В (риморфин) и лейморфин, представляющий собой С-концевой фрагмент ПД, состоящий из 29 остатков. Отщепление лейэнкефалина может идти не по описанному выше двухстадийному механизму, а по другому, тоже двухстадийному. Показано, что в выделенной из мозга фракции аппарата Гольджи присутствует основная эндопептидаза, разрывающая связь Arg6-Arg7 в динорфине А. и Arg6-Lys7 в а- и /?-неоэндорфинах (Demmer, Brand, 1986). При этом выщепляется гексапептид лей-цин-энкефалин-Arg6. С другой стороны, синаптические пузырьки содержат карбоксипептидазу, способную превращать этот гексапептид в лейцин-энкефалин (Demmer, Brand, 1985). Возможно, что последовательное действие этих двух ферментов приводит к образованию свободного энкефалина. Вполне вероятно, что такой механизм используется для продукции метионин-энкефалина, так как показано, что последовательность Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu расщепляется эндопептидазой из фракции аппарата Гольджи с образованием N-концевого гексапептида, а карбокси-пептидаза из синаптических пузырьков не обладает высокой специфичностью. Гидролиз метионин-энкефалинсодержащего октапептида свидетельствует в пользу того, что эндопептидаза “узнает” не пару основных остатков, а только аргинин. Окружение аргинина все же имеет значение. Например, С-концевой гексапеп-
тид ПЭ-А Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly ферментом не атакуется.
Высвобождающиеся при гидролизе предшественников опиоид-ные пептиды могут подвергаться в организме химической модификации. Так, обнаружены а-КНг-ацетилированные формы /?-эн-дорфина и его фрагментов 10-16, 1-17, 1-26, 1-27 (Mains, Eipper, 1981; Zakarian, Smyth, 1982; Akil et al., 1983). Эти формы не взаимодействуют с опиоидными рецепторами, но, по-видимому, обладают какой-то биологической активностью. Так, аг-ГШг-ацети-лированный 7-эндорфин способен влиять на поведение животных. Распределение ацетилированных эндорфинов в мозге и гипофизе отличается от распределения соответствующих исходных пептидов (Akil et al., 1983).
Эндорфины ацетилируются по N-концевому тирозину. Аналогичной модификации может подвергаться и треонин в другом регуляторном пептиде, образующемся при процессинге ПОМК -фрагменте 1-13 АКТГ, который после ацети ли рования становится активным меланоцитстимулирующим гормоном (O’Donohue et al., 1982). Описанные реакции катализируются N-ацетил-трансфе-разами, обнаруженными на сегодня в хрусталике крупного рогатого скота и в мозге (например, в гипофизе) крысы. Эти ферменты обладают органной специфичностью и в разных тканях имеют разную субклеточную локацию (Chappel et al., 1986), в связи с чем степень ацетилирования эндорфинов и меланоцитстимулирующе-го гормона в разных органах различна. Из сказанного следует, что ацетилирование может быть способом скоординированной и тканеспецифичной регуляции концентрации сразу нескольких биологически активных пептидов.
Другим примером непротеолитического процессинга опиоид-ных пептидов может служить С-терминальное амидирование. На примере ряда неопиоидных пептидов было показано, что если С-концевым остатком фланкированного парами основных аминокислот фрагмента предшественника является глицин, то после про-теолиза и выщепления фрагмента этот глицин может служить донором ГШг-группы для амидирования предшествующего ему остатка (Bradbury et al., 1982; Eipper et al., 1983). Последовательность 104-130 бычьего ПЭ-А фланкирована парами основных остатков, причем в позиции 130 находится глицин. Из надпочечников быка был изолирован пептид, названный амидорфином, который соответствует фрагменту 104-129 ПЭ-А. еоС-концевой остаток ами-дирован (Seisinger et al., 1985). Образование этого пептида может быть результатом описанного выше двухстадийного процессинга. С-амидирование защищает пептид от деградации и, кроме того, изменяет его биологическую активность, сообщая ему, возможно, дополнительные, неопиоидные свойства. Ранее из надпочечников был изолирован С-амидированный октапептид меторфамид (Weber, Barchas, 1983), который имеет и другое название - адре-норфин (Matsuo et al., 1983).
Предыдущая << 1 .. 13 14 15 16 17 18 < 19 > 20 21 22 23 24 25 .. 108 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed