Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм - Веселовская Н.В.
Скачать (прямая ссылка):
МЕТАБОЛИЗМ
Основные направления метаболизма PCP в организме человека [3, 5,6, 8, 15] — окислительное гидроксилирование циклогексанового и пиперйдинового колец с образованием биологически активных соединений:
• 1-(1-ФЕНИЛ-4-ГИДРОКСИ-ЦИКЛОГЕКСИЛ)-ПИПЕРИДИН (4-ОН-цикло-РСР, i)
• 1-(1.-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН (4-ОН-пип-РСР, ii)
• 5-(Ы-(1-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)АМИНО)ВАЛЕРИАНОВАЯ КИСЛОТА (РС-кислота, iii).
Концентрация РС-кислоты в моче в ряде случаев превышает концентрацию родительского соединения, что послужило основанием для рекомендации выявлять потребление PCP по присутствию РС-кислоты в пробе [5].
3-ОН-цикло-РСР (iv) — продукт гидроксилирования циклогек-санового кольца в положение 3 найден среди продуктов окисления PCP микросомами печени и плаценты организма человека (in vitro), а также является метаболитом организма животных (мышей, крыс, обезьян, кроликов и собак). Для метаболизма животных также характерно гидроксилирование в положение 3 пиперйдинового цикла с образованием 3-ОН-пип-РСР [8].
В очень малых количествах (минорный метаболит) образуется 1-ФЕНИЛ-ЦИКЛОГЕКСИЛАМИН (viii) [6].
Дигидроксилированные (vi,vii) производные, являющиеся важными метаболитами крыс, мышей и других животных, в меньшей степени характерны для человека [10]. Гидроксилированные метаболиты далее конъюгируются с образованием глюкуронидов и сульфатов.
Гидроксилированные в циклогекса новое кольцо метаболиты PCP образуют стереоизомы: транс- и qwc-4-ОН-цнкло-РСР. Их содержание в биожидкостях может существенно различаться. По данным для мочи собаки транс- и quc-изомер составляют, соответственно, 12,9 и 2,9% введенной внутривенно дозы 100 мг PCP [18].
155
H.В. Веселовская, А.Е. Коваленко
OU
он
он
III
иис.транс-РСР
1
он
V
он
VI
VII
Рис. 1 . МЕТАБОЛИЗМ ФЕНЦИКЛИДИНА. I -цистранс-4-ОН-цикло-РСР, II-4-ОН-пип-РСР,
III - РС-кислота, IV -цис,транс-3-ОН-цикло-РСР, V- 3,4-ди-ОН-цикло-РСР,
VI - цис,транс-4-ОН-цикло, 4-ОН-пип-РСР,
VII - цис,транс-3-ОН-цикло, 4-ОН-пип-РСР,
VIII - ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМИН
156
Наркотики. Фенциклин. PCP. Глава 7
Таблица 2
СОДЕРЖАНИЕ PCP И МЕТАБОЛИТОВ В МОЧЕ ДО И ПОСЛЕ ГИДРОЛИЗА
мкг/мл
№ PCP 4-ОН-ЦИКЛО-РСР 4-ОН-ПИП-РСР
до ПОСЛЕ ДО ПОСЛЕ ДО ПОСЛЕ
1 6,3 5,94 0,02 0,48 следы 1,79
2 0,33 0,37 0 0,07 0 0,03
3 4,10 4,13 0 0 0 0,10
4 - 1,7 - 0,10 0,81
5 23,65 24 0,05 0,28 0 1,53
Метаболиты 4-ОН-цикло- и 4-ОН-пип-РСР обладают биологической активностью. Как указывалось, они присутствуют в моче почти исключительно в конъюгированном виде [3,18]. В табл. 2 [3] приведены значения концентраций PCP и метаболитов, определенные до и после гидролиза (т.е. свободных и конъюгированных соединений).
Интервал концентраций PCP и кислотного метаболита РС-кисло-ты в моче (по данным исследования 31 пробы) составляет 26—672 (среднее 147) и 9—999 (среднее 174) иг/мл, соответственно [5]. Для 15 проб превышение концентрации PC-кислоты составляет от 1,2 до 12 раз. В пяти пробах, имевших очень низкое содержание PCP: 2—9,8 (среднее 6,4), концентрация метаболита РС-кислоты составила 5-29 (среднее 15,9) нг/мл.
Основное количество введенной дозы PCP выводится с мочой в виде конъюгированных метаболитов: 30—50% дозы (1 мг PCP внутривенно) выводится за 7 ч и 77% дозы — за 10 суток, при этом 73% в виде конъюгатов гидроксилированных метаболитов и только 10% (по другим данным до 30%) в виде исходного соединения [7,15]. В большинстве (примерно 85%) случаев, связанных с потреблением PCP, его концентрация в биожидкостях очень мала — ниже 30 нг/мл, особенно спустя 2—4 дня после потребления.
Выведение PCP увеличивается при метаболитическом подкисле-нии мочи, но на выведение метаболитов это не влияет. Величины времен полувыведения Т( 1 /2) PCP, приводимые в различных источниках, изменяются в широком диапазоне от 8 до 55 ч, составляя в среднем 18 ч. Интервал обнаружения PCP в моче после приема разовой дозы может доходить до 7 дней, при хроническом употреблении до 20 дней.
СОДЕРЖАНИЕ PCP И МЕТАБОЛИТОВ В ВОЛОСАХ
В волосах наркоманов, употреблявших PCP, определены: PCP в концентрации 0,33—14 нг/мг, метаболит 4-ОН-пип-РСР - 0,02—0,12 нг/мг, транс-4-ОН-цикло-4-ОН-пип-РСР 0,09-0,45 нг/мг [14]. Пос-
157
H.B. Веселовская, A.E. Коваленко
Таблица 3
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ PCP ПО ДЛИНЕ ВОЛОС_
Пациент Длина сегмента волос от корня, см PCP, нг/10 мг
3 0-1,5 14,7
3 1,5-3,0 15,4
3 30-4,5 12,8
5 0-1 42
5 1-3 38
5 3-6 25
5 6-9,5 15,5
5 9,5-134 12,0
5 ' 13-18 12,0
5 18-23 12,0
ледний является основным метаболитом в волосах фенциклидиновых наркоманов.
Исследование волос шести пациентов с психическими расстройствами, атипичной депрессией или диагнозом шизофрения, принимавших PCP длительное время (в течение 1—3 лет ежедневно), показало присутствие PCP в интервале от 0,14 до 23 нг/мг волос [17]. Распределение PCP по длине волос приведено в табл. 3. В моче и крови всех испытуемых PCP или его метаболиты не были обнаружены, что подтвердило их заявления об отказе приема наркотика в течение некоторого периода времени, предшествующего анализу.
