Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): Скачать (прямая ссылка):
4.2. Нейтрализация эндотоксина и цитокинов.
мию, но и при повреждении клеток, а также инфекциях. Этот 4 антагонист имеет значительную гомологию с IL-Ib и не обладает активностью агониста. Он связывается с рецептором для IL-I со сродством, аналогичным сродству IL-I и IL-I . С IL-IRa может быть связан важный природный механизм, ответственный за модуляцию интенсивной продукции цитокинов при повреждении. Было установлено, что рекомбинантный IL-IRa нейтрализует разнообразные эффекты IL-I на экспериментальных моделях. IL-IRa, по-видимому, также блокирует ответы мышей и кроликов на LPS. Важно отметить, что дозы IL-IRa, требующиеся для ингибирования активности IL-1, довольно высоки. Это, очевидно, обусловлено тем, что для запуска ответа эффекторных клеток необходимы низкие концентрации IL-1, связывающиеся со специфическим клеточным рецептором. В работах in vitro и in vivo было показано, что для нейтрализации активности IL-I требуется 100 — 1000 кратный молярный избыток антагониста рецептора. Клинические исследования с IL-IRa не так широко представлены, как лабораторные. Так, на 893 больных с сепсисом было показано, что введение IL-IRa в виде непрерывной инфузии в течение 72 часов не изменило существенным образом смертность по сравнению с контролем.
IL-10 — другой многофункциональный цитокин, который оказывает главным образом антивоспалительное и антицито-кинное действие. Этот медиатор подавляет эффекторные функции макрофагов, Т-клеток, NK-клеток и эти ингибиторные эффекты обусловлены блокадой синтеза цитокинов. IL-10 регулирует пролиферацию B-клеток и тимоцитов. IL-10 человека является низкомолекулярным белком с молекулярной массой 18 кДа. Он образуется Т-клетками, макрофагами, кератиноци-тами и B-лимфоцитами человека. In vitro IL-10 оказывает влияние не только на морфологию, но и на активность моноцитов и других иммунных клеток. IL-10 уменьшает адгезию макрофа-
271
4. Статусстабилизация при ССВО
272
4 гов и индуцирует округление моноцитов. Кроме того, IL-10 подавляет продукцию цитокинов стимулированными макрофагами. Этот агент действует как на транскрипцию, так и трансляцию интерферона- , TNF- и GM-CSF, продукция которых стимулировалась эндотоксином. Кроме того, IL-10 также инги-бирует пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на воздействие антиген-презентирующей клетки. Противовоспалительные свойства IL-10 делают его потенциальным терапевтическим агентом для ограничения ССВО, связанного с воспалительным статусом. IL-10 не только ослабляет ответ на циркулирующие цитокины, образующиеся под влиянием эндотоксина, но также предупреждает последующие проявления бионеустойчивости. На мышах IL-10 предупреждал летальное действие эндотоксина при введении в течение 30 минут после эндотоксина.
4.2.4. Удаление эндотоксина и цитокинов для борьбы с бионеустойчивостью обладает большой привлекательностью. Длительное время применяют фильтрацию плазмы вне организма как метод, позволяющий удалить «токсические факторы» для лечения сепсиса и недостаточности различных органов. Первоначально использовали для этих целей угольные фильтры. При этом молекулы-мишени, которые надо было удалить, оставались неизвестными. По мере прояснения ведущей роли эндотоксина и цитокинов при сепсисе и недостаточности органов разрабатывалась стратегия селективного удаления именно этих молекул.
Активированный уголь и другие сорбенты были изучены на способность связывать TNF, IL-1, IL-6. Успех подобной антици-токиновой терапии должен быть обусловлен исключением введения в организм чужеродных белков. Другой метод основан на удалении клеток белой крови из циркуляции. При хронических воспалительных состояниях этот подход позволяет модулиро-
4.2. Нейтрализация эндотоксина и цитокинов.
вать ответ циркулирующих цитокинов. Однако применение та- 4 кого подхода при сепсисе не оправдало ожиданий. Всё же указанные методы терапии могут при ССВО прервать септический процесс.
4.2.5. Ингибиторы циклооксигеназы, как и кортикосте-роиды, антицитокиновые препараты и многие другие агенты, оказывают защитное действие на моделях ССВО, если подобные ингибиторы использовали до или вскоре после введения бактерий. Лечение в течение 48 ч внутривенным введением ибупрофена снижало температуру, пульс, потребление кислорода и уровни молочной кислоты, но не уменьшало частоту органной недостаточности и смертность в течение 30 дней. Длительность лечения ибупрофеном была ограничена 48 ч. Это исследование подтвердило, что ибупрофен в этот период был безопасен. Не отмечалось увеличения дисфункции почек, желудочно-кишечного кровотечения или повторных эпизодов сепсиса у больных, получавших ибупрофен. В предварительных исследованиях более короткое лечение по времени дало обнадеживающие результаты. Однако у большинства пациентов с воспалительным процессом сохранялся ССВО.
Таким образом, нейтрализация LPS и цитокинов эффективна только до развития нарушений БЦО, вызываемых сепсисом. Поэтому так высока роль антибактериальной терапии при ССВО, когда она, уменьшая микробную нагрузку и эндотокси-коз, может остановить септический процесс.
