Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): Скачать (прямая ссылка):
267
4. Статусстабилизация при ССВО
268
4 TNF-антител при эндотоксемии или бактериемии. Были предприняты также попытки применить анти-IL-l-антитела для борьбы с шоком или кахексией, сопровождавших эндотоксе-мию. Получены первые положительные результаты. Однако имеется ряд существенных ограничений для использования с подобными целями антител.
Первое: быстрая кинетика появления TNF- при тяжелых формах заболевания оставляет очень узкое временное окно для введения нейтрализующих антител.
Второе: антитела против цитокинов в основном являются мышиными моноклональными антителами, которые сами способны выступать в качестве антигенов для человека. В связи с этим в организме человека на подобные антитела образуются человеческие — антимышиные антитела (HAMAs), которые способны, в свою очередь, давать нежелательные перекрестные реакции.
Наконец, такие антитела дорого стоят, что затрудняет их широкое использование в клинической практике. Все эти препятствия заставляют искать новые подходы для нейтрализации цитокинов при сепсисе.
Природные ингибиторы действия цитокинов были обнаружены в моче и других биологических жидкостях. Эти агенты подавляли биологическую активность TNF, IL-I и других цитокинов. Недавно некоторые такие агенты были очищены, изучена их структура. К подобным агентам относятся растворимые рецепторы цитокинов, которые наряду с поверхностными рецепторами клеток ответственны за связывание цитокина.
Аналогичное ингибиторное действие оказывают природные антагонисты рецепторов цитокинов и ингибиторы синтеза цитокинов, например IL-10. Для клинического применения эти агенты особенно привлекательны, поскольку это природные соединения, синтезирующиеся в организме человека, на которые не образуются антитела. Кроме того, у этих агентов также отсу-
4.2. Нейтрализация эндотоксина и цитокинов.
тствует иммунная реакция на чужеродные белки. В качестве 4 примера можно привести антагонист рецептора для IL-I (IL-1-Ra), который избирательно подавляет эффекты этого цитокина. По своей структуре IL-I-Ra близок к структуре IL-1. Однако взаимодействие IL-I-Ra с рецептором для IL-I не сопровождается передачей сигнала активации в клетку-мишень.
Получены данные, которые показывают, что продукция цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови может усиливаться и вызывать подавление функций иммунной системы.
Некоторые цитокины, полученные генноинженерным методом, используют для подавления секреции цитокинов. Например, было показано, что рекомбинантный IL-13 подавляет как спонтанную, так и индуцированную LPS секрецию TNF, IL-8 и других цитокинов. Аналогичный ингибиторный эффект оказывал другой рекомбинантный интерлейкин — IL-10. В присутствии анти-IL-lO антител - и н гибиторный эффект IL-10 не наблюдался, что свидетельствует о специфическом действии этого цитокина. Следует отметить, что для успешного действия количество ингибитора в молярном соотношении должно значительно превосходить количество цитокина (табл. 4.3).
Таблица 4.3
Природные ингибиторы цитокинов
Ингибитор Масса (кДа) Механизм действия Молярный избыток
IL-IRaIOOO 22 Связывает рецепторы IL-1 100
TNF-BPI Белок, связывающий TNF 30 Связывает молекулы TNF 300
TNF BPH 40 Связывает молекулы TNF 300
IL-10 18 Ингибирует синтез цитокинов -
269
4. Статусстабилизация при ССВО
270
4 4.2.3. Растворимые рецепторы цитокинов являются ещё
одним из защитных механизмов биоустойчивости, ответственных за уменьшение повреждающих эффектов цитокинов. Он, по-видимому, связан с выходом поверхностных рецепторов цитокинов из плазматической мембраны в кровоток. Как известно, действие цитокинов является следствием их взаимодействия с клеточными поверхностными рецепторами. Экспрессия таких рецепторов для цитокинов существенно изменяется при повреждении клеток и разнообразных инфекциях. Было показано, что часть клеточных рецепторов для различных цитокинов (IF- , IL-6 и TNF) способна «слущиваться» с поверхности клетки и поступать в кровоток. Подобные рецепторы в кровотоке сохраняют способность связывать цитокины, но, в отличие от рецепторов на поверхности клетки, это связывание не запускает эффекторные клеточные функции. Таким образом, растворимые рецепторы выступают в качестве конкурентных ингибиторов, подавляющих функции цитокинов. Растворимые рецепторы для TNF- были выделены, клонированы и получены реком-бинантным путем. В настоящее время эти рецепторы интенсивно изучают как потенциальные лекарственные препараты для лечения септического шока. Введение достаточно высоких доз растворимых рецепторов вскоре после эндотоксина предохраняет клетки от повреждения и нежелательных эффектов бионеустойчивости. На мышах введение растворимых рецепторов TNF в пределах 1 часа после введения TNF предупреждает летальное действие этого цитокина. Такие растворимые рецепторы предохраняют также от летального действия эндотоксина, которое он оказывает на других лабораторных животных.
Антагонист рецептора IL-1 (IL-1 Ra) представляет собой гли-козилированный белок (17 — 22 кДа). Этот белок не только синтезируется при действии разнообразных воспалительных стимулов, включая экспериментальную эндотоксемию и бактерие-
