Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): Скачать (прямая ссылка):
Имеются сообщения, что индуцибельньгй контроль генов цитокинов (по крайней мере, TNF), рецепторов цитокинов, главного комплекса антигенов гистосовместимости, острофазных белков, а по некоторым данным и макрофагальной синтазы оксида азота, осуществляется посредством белка ядерного мат-рикса — ядерный фактор транскрипции kB/NF-kB. Причем для индукции mPHK цитокинов (TNF, IL-I) требуется активация (фосфорилирование) протеинкиназы-С и протеинтирозинки-назы. Это приводит к протеолитическому расщеплению инги-биторной формы и последующей инициации транскрипции соответствующих генов, т.е. можно представлять NF-kB как реп-рессор при наличии индуктора в виде протеинтирозинкиназы.
Однако необходимо признать, что, как подавляющее большинство принципиально важных аспектов проблемы регуляции экспрессии генов человека, так и методологические подходы к изучению данного вопроса в настоящее время не ясны. Не удивительны поэтому неожиданные, патогенетически не объяснимые находки ранних маркеров генерализации инфекционного процесса, в частности, работы, указьшающие на высокую прогностическую значимость изучения уровня прокалъпитони-на в крови пациентов с ССВО.
Хотя по-прежнему основной целью патогенетического направления терапии ССВО/ПОН остается контроль медиаторного ответа хозяина, на сегодняшний день нет такого типа терапевтического воздействия, в отношении которого была бы показана его эффективность в контролируемых клинических испытаниях.
Известно, что выброс воспалительных медиаторов достаточно неспецифический процесс. Любой повреждающий агент (ги-
265
^4. Статусстабилизация при ССВО
4 поксия, аминокислотное голодание, антигенное воздействие, термические факторы и др.) способен привести к медиаторному взрыву, который носит в целом стереотипный характер, в сущности, представляя собой констуитивный ответ организма/клетки на изменение условий существования.
ССВО не есть прерогатива сугубо инфекции. Поэтому не совсем логичным представляется воздействовать непосредственно лишь на медиаторы септического каскада, т.е. практически на ранние последствия повреждающих событий, без коррекции причин патологического стресса. Нет смысла не замечать эффекта от известных и общепринятых методов лечения.
Доказано, что 4 компонента интенсивной терапии реально влияют на выживаемость при инфекционной патологии — ранняя диагностика генерализации инфекционного процесса, рациональная антибактериальная химиотерапия, оптимизация кислородного транспорта, полноценное возмещение калорических потребностей и белка. С учетом комплексного действия медиаторов воспаления, только комбинированная терапия может эффективно контролировать течение ССВО и предотвращать формирование ПОН.
Представленные данные позволяют утверждать, что основным направлением патогенетической профилактики AC является комплекс ИТ, направленный на стабилизацию БЦО при ССВО. При этом реальность современного терапевтического подхода к проблеме ССВО должна заключаться в сдержанном отношении к существующим методам непосредственного антиме-диаторного воздействия, сфокусированности лечения, в том числе и медиаторных расстройств, на уже подтвердивших свою значимость компонентах интенсивной терапии: адекватной антимикробной химиотерапии, полноценной инфузионно-транс-фузионной терапии, своевременной поддержке или протезированию недостаточно функционирующих органов (систем) и БЦО.
266
:.2. Нейтрализация эндотоксина и цитокинов.
4.2. Нейтрализация эндотоксина и цитокинов. 4
4.2.1. Попытки предупредить септическую бионеустойчивость предпринимались в многочисленных исследованиях на экспериментальных моделях и в клинике.
Связывание и нейтрализация эффектов LPS с помощью ан-ти-LPS антител, подавление взаимодействия LPS с рецепторами конкурентными аналогами LPS или природными антагонистами LPS — все эти подходы были использованы для предупреждения влияния на клетки LPS, а так же блокады последующей секреции цитокинов.
Априорно считалось, что подобные иммуноглобулины должны связывать липополисахарид и либо нейтрализовать его, либо удалить из циркуляции до возникновения необратимых стадий заболевания. Первоначально полученные результаты были многообещающими, но по мере появления новых данных не удалось однозначно подтвердить их защитный эффект. Однако неудачи подобных испытаний могут быть следствием того простого факта, что указанные антитела связываются с липополисахаридом с низким сродством, в результате чего они не способны нейтрализовать биологические эффекты эндотоксина. Таким образом, гипотеза о том, что нейтрализация липополисахарида с помощью антител должна привести к снижению смертности от сепсиса, в настоящее время не подтверждена.
4.2.2. Нейтрализация цитокинов, уже образовавшихся в ответ на бактерии или эндотоксин, проводится специфическими антицитокиновыми антителами. В связи с тем, что образование TNF- и IL-1 наиболее часто сопровождает шок и кахексию, большинство работ было выполнено с целью нейтрализовать именно эти цитокины. Были подтверждены защитные эффекты, вызываемые предварительным введением таких анти-
