Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Шифрин Г.А. -> "Востановление биоустойчивости при сепсисе" -> 76

Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.

Шифрин Г.А. Востановление биоустойчивости при сепсисе — Эксперт, 2004. — 604 c.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): vostanov2004.djvuСкачать (прямая ссылка): vostanovleniepribiosepsise2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 70 71 72 73 74 75 < 76 > 77 78 79 80 81 82 .. 184 >> Следующая

261
^ 4. Статусстабилизация при ССВО
262
4 аппарата в ответ на изменения условии среды. В самом общем виде скорость метаболических реакций определяется индукцией или репрессией синтеза всех ферментов соответствующего метаболического пути. Механизмы индукции и репрессии предохраняют клетку от напрасной траты аминокислот и энергии и определяются экспрессией тех или иных генов. Известно, что в основе механизмов регуляции транскрипция (считывания) гена лежит принцип оперонной организации ДНК, во многом разработанный благодаря изучению генетики бактерий (Е. coli), когда один из нескольких генов, кодирующих аминокислотные последовательности белков, вместе с прилегающими регулятор-ными участками ДНК образуют элементарную единицу транскрипции — оперон. Имеется по крайней мере четыре компонента системы: структурный ген, ген-регулятор, оператор и промотор. Структурные гены, как правило, располагаются кластерно (группами). Ген-регулятор определяет структуру бел-ка-репрессора. Этот белок способен связываться с оператором, который контролирует функционирование прилежащего кластера структурных генов. Промотор — участок ДНК, выполняющий роль сайта связывания с РНК-полимеразой, ферментом, катализирующим синтез тРНК с нуклеотидной последовательностью ДНК. Если белок-репрессор связан с оператором, то РНК-полимераза не может присоединиться к промотору и/или перемещаться, транскрибируя РНК структурного гена, т.е., соответствующий фермент не синтезируется. Когда оператор свободен от белка-репрессора, РНК-полимераза, присоединившись к промотору, может транскрибировать ДНК. Репрессор представляет собой аллостерический белок, содержащий как минимум 2 центра. Один обладает сродством к нуклеотидной последовательности оператора, а другой — к молекуле специфического индуктора. Присоединение индуктора к репрессору изменяет его конформацию, снижая тем самым сродство первого
4.1. Бионеустойчивость при ССВО
аллостерического центра к оператору, !індуктор необязательно 4 вещество белковой природы, это может быть и низкомолекулярный продукт. Следует отметить, что объединение генов, ответственных за образование ферментов какого либо метаболического пути, не является непременным условием для регуляции их функции специфическим белком-репрессором. Одним и тем же белком могут контролироваться несколько промоторов с прилегающими структурными генами, расположенными на различных участках хромосомы (для прокариот) и/или различных хромосомах (для эукариот). Например, совокупность генов, кодирующих около двух десятков белков и ферментов, которые инициируют у бактерий ответ на воздействие, повреждающее ДНК, так называемый SOS —ответ, регулируются одним репрес-сором — продуктом гена 1ехА.
Для высших организмов, в том числе и человека, в регуляции транскрипции необходимо участие по крайней мере еще одного гена — гена сенсора, предположительно модулируемого гормонами. Имеется 3 различные РНК-полимеразы, а наличие на ДНК не транслируемых участков (интронов) требует в последующем механизма созревания (сплайнсинга) mPHK.
Следующим принципиальньгм моментом, лимитирующим выход конечного продукта, является ттзанслятдия mPHK Выход белка при трансляции определяется как количеством копий mPHK, так и числом функционирующих рибосом. Доза рибо-сомных генов генетически детерминирована для каждого конкретного индивидуума.
Липополисахарид оказывает стимулирующее влияние на многие пути внутриклеточной активации. Важным участком этих процессов является рецептор CD14 плазматической мембраны клеток, который взаимодействует с комплексом, состоящим из эндотоксина и липополисахарид-связывающего белка плазмы. В результате активируется ядерный фактор транскрип-
263
с
4. Статусстабилизация при ССВО
4 ции NF-kB, который в неактивной форме связан цитозольным белком Ik-BA. Происходит индуцируемое фосфорилирование белка Ik-BA5 что показано на рис. 4.3.
Эндотоксин
CdI 4
Цитоплазма
Ik-Ba
NFkB
Ядро
—1 Ik-Ba
Ґ NF-kB
\ Гены 7Н
\
JTjRNAj^ ITiRNAn
синтез белка
mRNAi -IL -6
К'TNF-а IL-1.IL-6, IL-10 і пептиды-хемоаттрактанты
Рис. 4.3. Передача сигнала от эндотоксина на геном
Далее фактор транскрипции NF-kB связывается с регуляторними генами провоспалительных цитокинов и происходит индукция синтеза цитокинов (TNF- , IL-1, IL-6, ILIO и др.) и пептидов-хемоаттрактантов для нейтрофилов и моноцитов.
Важно отметить способность эндотоксина к агломерации или опсонизации клеток организма, в первую очередь эндотели-альных. Необходимое условие такого процесса — высокая концентрация эндотоксина в сыворотке крови. Это неспецифическое связывание с клетками эндотелия при активации комплемента, клеток крови (в первую очередь макрофагов и нейтрофилов) и гемокоагуляции может приводить к обширным повреждениям эндотелия, что является краеугольным камнем в развитии при ССВО полиорганной недостаточности — основной причины летальных исходов при сепсисе.
264
Несомненно, что в идеале патогенетически обоснованной мишенью антимедиаторной терапии должен стать либо репрес-сор, либо индуктор, способные контролировать транскрипцию основных септических медиаторов.
Предыдущая << 1 .. 70 71 72 73 74 75 < 76 > 77 78 79 80 81 82 .. 184 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed