Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): Скачать (прямая ссылка):
:.1. Бионеустойчивость при ССВО
потенцирование может также провоцироваться и другими при- 4 чинами, в том числе хроническими инфекциями, опухолями, экзотоксинами бактерий. Одними из факторов, повышающих чувствительность к LPS, является г-интерферон.
Ряд факторов позволяет предположить, что на поверхности клеток-мишеней существуют специфические рецепторы, ответственные за взаимодействие с эндотоксином:
озависимость связывания LPS с макрофагами от концентрации эндотоксина имеет вид кривой с насыщением;
освязывание LPS с клетками конкурентно ингибируется различными производными LPS, в результате чего биологическая активность эндотоксина не проявляется;
ообнаружены мугантные клетки, не отвечающие на эндотоксин.
Эти результаты свидетельствуют о том, что связывание LPS осуществляется специфическими молекулами, расположенными на поверхности клетки (рис. 4.2).
Рис. 4.2. Связывание эндотоксина и активация макрофагов липополисахаридом CD14 — рецепторный белок, связывающий комплекс LBP-LPS; LBP — сывороточный белок, связывающий LPS; TNF — фактор некроза опухолей.
255
^ 4. Статусстабилизация при CCBQ_
256
Более подробные исследования с различными производными липида А эндотоксина позволили установить, что именно эта часть молекулы специфически взаимодействует с рецепторами плазматической мембраны макрофагов/моноцитов. В результате такого взаимодействия происходят синтез и секреция биологически активных цитокинов.
Некоторые не токсичные синтетические производные липида А конкурируют с LPS и липидом А за связывание с рецепторами, выступая в качестве антагонистов эндотоксина. В результате действия на клетки подобных антагонистов подавляется образованием TNF- и других медиаторов.
4.1.4. Роль в развитии биоустойчивости АНЦА (анти-нейтрофильных цитоплазматических антител) достаточно важна. Они не только являются серологическими маркерами системных васкулитов, но и участвуют в патогенезе ССВО. Установлено, что цитоплазматические ферменты при определенных условиях могут экспонироваться на мембране нейтрофилов, в результате чего они становятся доступными для взаимодействия с АНЦА. Обсуждается два принципиально возможных механизма этого феномена. Мембранная экспрессия цитоплазматических ферментов, возможно, имеет место в результате пре-дактивации нейтрофилов провоспалительными цитокинами, такими, как TNF- и IL-8. Полагают, что транслокация и высвобождение цитоплазматических ферментов являются компонентом физиологического ответа нейтрофилов на воспаление, но в некоторых случаях это может быть стимулом для синтеза патогенных АНЦА. Более того, получены результаты, свидетельствующие о том, что транслокация компонентов первичных гранул на мембране нейтрофилов может являться результатом не только их цитокинопосредованной предактивации, но и ускоренного апоп-тоза нейтрофилов. В связи с этим важное значение имеют данные
4.1. Бионеустойчивость при CCBO
о том, что для различных аутоиммунных заболеваний характер- 4 ны: ускоренный апоптоз мононуклеарных клеток in vitro и увеличение экспрессии маркеров апоптоза (Fas) APO-I и bcl-2 в циркулирующих клетках.
По данным экспериментальных исследований, связывание АНЦА с мембраноассоциированными ферментами вызывает ряд костимуляторных эффектов, влияющих на функциональную активность нейтрофилов:
о усиление дегрануляции и респираторного взрыва, приводящего к повреждению эндотелиальных клеток (ЭК);
о потенцирование нейтрофильного хемотаксиса;
о продукция окиси азота;
оусиление адгезии нейтрофилов к культивированным ЭК посредством усиления экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, Е-селектин, VCAM-I) на мембране нейтрофилов и ЭК;
о синтез IL-8 ЭК, который обеспечивает прилипание лейкоцитов и лимфоцитов к эндотелию и трансэндотелиальную миграцию этих клеток в ткани;
о увеличение продукции тканевого фактора и тромбомоду-лина, вызывающих развитие гиперкоагуляции на фоне сосудистого воспаления.
Принципиально важное значение имеет тот факт, что активация нейтрофилов АНЦА зависит не только от специфического распознавания антигена, но и от Fc-зависимого перекрестного связывания АНЦА FcyRIIIB и особенно FcyRIIIB нейтрофилов. Блокирование Fc-рецепторов нейтрофилов соответствующими моноклональными антителами или ингибиторами метал-лопротеиназ подавляет активацию нейтрофилов, вызванную АНЦА Высказана интересная гипотеза, что различная чувствительность к развитию АНЦА-ассоциированных некротизирующих васкулитов может быть частично обусловлена полиморфизмом Fc-рецепторов в отношении авидности связывания с различны-
257
^ 4. Статусстабилизация при ССВО
258
4 ми субклассами IgG. Совсем недавно было показано, что среди больных гранулематозом Вегенера поражение почек наблюдается достоверно чаще у носителей NAI-аллеля FcyRIIIB. Таким образом, АНЦА-опосредованная активация нейтрофилов может носить как антигенспецифический, так и антигеннеспеци-фический характер, а указанный идиотип может являться маркером «патогенной» популяции АНЦА.
Значение самих нейтрофильных ферментов в иммунопатоге-незе бионеустойчивости при ССВО очевидно. Экспериментальные исследования свидетельствуют об их потенциальной деструктивной активности. Например, перфузия протеина ПР-3 лабораторным животным вызывает развитие эмфиземы, а иммунизация миелопероксидазой индуцирует развитие нефрита. ПР-3 и эластаза вызывают отслойку и лизис ЭК. Кроме того, ПР-3 обладает способностью расщеплять и инактивировать CI-ингибитор, что ассоциируется с усилением комплементза-висимого повреждения тканей. Однако увеличение уровня ПР-3 в сыворотке выявлено не только у больных с АНЦА-ассо-циированными васкулитами (гранулематоз Вегенера), но и при системной красной волчанке (СКВ). При иммуноморфологи-ческом исследовании ПР-3 и эластаза идентифицированы в почках больных при быстропрогрессирующем нефрите, как связанном с АНЦА, так и не ассоциирующемся с гиперпродукцией этих антител. Данные, касающиеся влияния АНЦА на активность циркулирующих нейтрофильных ферментов, противоречивы. С одной стороны, АНЦА обладают способностью ингибировать ферментативную активность ПР-3 за счет связывания с каталитическим доменом фермента и предотвращают отслойку и лизис ЭК, ргндуцированную ПР-3 in vitro. С другой стороны, связывание АНЦА с ПР-3 отменяет инактивацию ПР-3 ингибитором а 1-антитрипсина и потенцирует деструктивный эффект этого фермента.
