Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): Скачать (прямая ссылка):
Ранние полипотентные цитокины, например TNF- , IL-I и PAF, которые высвобождаются в процессе повреждения клеток и тканей, вызывают нарушение гемодинамики и гемодинамическую нестабильность — основные компоненты бионеустойчивости.
Более поздно образующиеся цитокины (IL-6, IL-8, IL-9 и IL-2) оказывают иммуномодуляторное воздействие, приводят к разнообразным эффектам, наблюдаемым при острой фазе сепсиса, в том числе и возоактивным процессам.
Образование PAF, обнаруженное в опытах на свиньях, было тесно связано с секрецией ТхВг, б-кето-PGFia и LOk Раннее увеличение при септическом шоке концентрация ТхВ2 наблюдалось у свиней, кроликов, собак, крыс. Затем происходило возрастание в плазме концентрации б-кето-PGFia, а выход LTBi задерживался. Индометацин подавлял продукцию всех эйкоза-ноидов, образующихся циклооксигеназной системой и усиливал выход липоксигеназных продуктов. Освобождение 6-кето-PGFia было мало чувствительно к воздействию индометацина по сравнению с ТхВг. Антагонисты рецепторов PAF эффектив-
251
с
4. Статусстабилизация при ССВО
но блокировали продукцию TxBi и незначительно снижали секрецию б-кето-PGFia.
4.1.3. Структура и биологическая активность эндотоксина, а также механизмы его взаимодействия с клетками, приводящие к секреции цитокинов, заслуживают более подробного рассмотрения.
Эндотоксин по своей химической структуре является липо-полисахаридом (LPS), встроенным в наружный липидный бис-лой клеточной стенки грамотрицательных бактерий (рис. 4.1).
липополи-сахарид (LPS)
наружная мембрана
переплазма
внутренняя мембрана
цитоплазма
0-антиген
центральная часть
фосфолипиды
белки
Рис. 4.1. Строение клеточной стенки грамотрицательных бактерий
252
Молекулу эндотоксина условно можно разделить на три части: О-антиген — специфическая цепочка Сахаров, центральная часть — Core и липид А.
О-антиген определяет основные иммунные свойства эндотоксина. Благодаря разнообразию этой части молекулы эндотоксина производят иммунологическое типирование бактерий. С О-антигеном происходит взаимодействие антител человека, что приводит к нейтрализации активности эндотоксина и его последующей элиминации из организма в результате связывания образовавшегося комплекса эндотоксин-антитело с рецепторами к Fc области антитела на поверхности фагоцитирующих клеток. Core связывает между собой О-антиген и липид А. По химическому составу Core представлен гетеро-олигосахарида-ми. KDO (З-дезокси-О-манно-октулозоновая кислота) и гепто-за образуют внутреннюю область Core эндотоксина, а другие сахара входят в состав наружной области Core.
Наиболее консервативной частью молекулы эндотоксина является ацилированньгй глюкозаминовый дисахарид — липид А. Именно с липидом А связаны токсические свойства эндотоксина. Следует отметить, что ни эндотоксин, ни его липид А клетки человека не убивают. Вызываемые ими токсические эффекты обусловлены образованием клетками человека в ответ на действие LPS (экзогенный агент) разнообразных цитокинов (эндогенные медиаторы). Липид А, подобно эндотоксину, стимулирует образование и секрецию, главным образом, макрофагами/моноцитами TNF- ,IL-I, PAF и других цитокинов. Липид А способен непосредственно активировать классический путь активации комплемента в отсутствие антител.
Основные принципы, на которых основаны различные виды биологической активности LPS, в настоящее время хорошо известны. В отличие от действия многих белковых токсинов (токсин ботулизма, дифтерийный токсин и др.), токсические эф-
253
4. Статусстабилизация при CCBO
254
4 фекты эндотоксинов не связаны с необратимым подавлением различных клеточных функций, которые ведут к гибели клеток и некрозу тканей. Напротив, для действия эндотоксинов требуется активный ответ клеток организма. В соответствии с современными взглядами, LPS через липид А взаимодействует с разнообразными клетками человека, в том числе:
°с макрофагами и моноцитами;
° эндотелиальными клетками;
огладкомышечными клетками;
° полиморфоядерными гранулоцитами;
отромбоцитами.
Для действия эндотоксинов на биоустойчивость организма человека и животных особенно важное значение имеют макрофаги/моноциты. Активация макрофагов LPS приводит к продукции разнообразных биологически активных соединений, в том числе производных арахидоновой кислоты (простаглан-дины, тромбоксаны, лейкотриены), оксида азота, активных форм кислорода, пептидных медиаторов, таких, как TNF- , ин-терлейкины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10), фактор активации тромбоцитов (PAF) и др. Эти вторичные гормоноподобные белки обладают выраженной биологической активностью. При введении в организм они вызывают эффекты, имитирующие действие эндотоксина.
В последние годы стало очевидным, что многие процессы, такие, как индукция устойчивости к инфекциям, адъювантная активность и др., вызываются низкими, физиологическими концентрациями медиаторов. Высокая температура, падение артериального давления, эндотоксиновый шок проявляется при достижении «высоких» концентраций медиаторов в крови и тканях.
Следует, однако, отметить, что низкие концентрации медиаторов способны приводить к возникновению патологических процессов в организме человека на фоне действия LPS. Такое
