Востановление биоустойчивости при сепсисе - Шифрин Г.А.
ISBN 966-8607-03-1
Скачать (прямая ссылка): Скачать (прямая ссылка):
41
^ 1. Общая парадигма проблемы сепсиса
42
1 к 24 ч, сохраняется до 48 ч., после чего снижается. ИЛ-6 стимулирует синтез и высвобождение в системную циркуляцию белков острой фазы (С-реактивный белок, фибриноген, 2-макроглобу-лин и др.). С-реактивный белок способен связываться при участии Ca2+ с некоторыми микроорганизмами, у которых в состав мембраны входит фосфорилхолин. Образовавшийся комплекс активирует систему комплимента по классическому пути, что приводит к взаимодействию СЗЬ-компонента комплемента с поверхностью микроба. Последами опсонизируется, т.е. подготавливается к фагоцитозу. ИЛ-6 синтезируется в ответ на подъем в крови уровня TNF- и ИЛ-1. Повышение содержания ИЛ-6 в плазме крови более 1000 нг/мл сопровождается летальностью 75%.
Уменьшение содержания провоспалительных цитокинов, наступающее после 48 часов от начала иммунного ответа, можно объяснить компенсаторным выбросом провоспалительных медиаторов (ИЛ-10, TGF- і ,PGE2 и др.) моноцитами и Т-хел-перами второго типа. ИЛ-10, действуя через цАМФ, ингибирует избыточную продукцию TNF- , является макрофагугнетающим фактором. Предполагается, что ИЛ-10 может служить потенциальным медиатором, запускающий компенсаторный противовоспалительный ответ. Лизоцим, вырабатываемый нейтрофила-ми и моноцитами, разрушает бактерии до полисахаридов. Через полисахариды клеточной стенки запускается альтернативный путь активации комплемента. Бактериальные продукты и цитокины активируют также рецепторы адгезии полиморфноядер-ных лейкоцитов (нейтрофилов) на эндотелии (CDllb/CD18), увеличивая их экспрессию в течение 24 ч, особенно значительно в первые 6 ч, при летальном сепсисе.
Такая иммунологическая картона характерна для пациентов, переживших септическое состояние. При смертельном исходе, эти показатели изменяются совершенно иначе. Постоянно сохраняется высокая концентрация С4а-компонента системы
1.2. Этиопатогенез
комплемента, что свидетельствовало о непрерывной активации 1 этой системы комплексами антиген-антитело. Высокий уровень провоспалительных цитокинов и других медиаторов сохранялся более 48ч, вызывая «злокачественную» внутрисосудистую воспалительную реакцию, повреждение эндотелия и генерализованное увеличение микрососудистой проницаемости. Следствием этого является уменьшение объема циркулирующей крови, развитие интерстициального отека легких, множественные микротромбы, нарушение внугриорганной микроциркуляции, что уменьшает доставку кислорода и питательных веществ к тканям, приводя к анаэробному метаболизму и клеточной дисфункции. Высокие концентрации TNF- , ИЛ-1, INF- (интерферон- ) и эндотоксина вызывают усиленный синтез NO в эндотелии, макрофагах, нейтрофилах, мозговых нейронах и др., что ведет к уменьшению сосудистого сопротивления и развитию резистентной гипотензии.
Эндотоксиновая толерантность моноцитов. В ответ на длительную циркуляцию в крови большого количества провоспалительных цитокинов увеличивается концентрация и противовоспалительных (ИЛ-10, TGF- і) и PGE2, избыток которых ведет к возникновению так называемого феномена эндотоксиновой толерантности моноцитов, т.е. к нарушению их способности реагировать на возрастающую микробную нагрузку. Выдвигается несколько объяснений этого явления. Исходя из основных механизмов рецепторопосредованной передачи сигнала в клетке можно предположить, что при длительной стимуляции поверхностных рецепторов моноцитов происходит блок рецепторного аппарата. У больных сепсисом было выявлено уменьшение экспрессии поверхностных HLA-DR рецепторов моноцитов, что соответствовало значительному увеличению концентрации ИЛ-10 в плазме крови. Вероятно, при чрезмерной микробной нагрузке гиперстимуляция фагоцитов приводит к увеличению
43
1. Общая парадигма проблемы сепсиса
44
1 повреждения клеточных и тканевых структур цитотоксически-ми метаболитами. Может резко нарушаться соотношение микроб/фагоцит, что влечет за собой возрастание функциональной неполноценности фагоцитов и их депрессию. Имеются данные о том, что при эндотоксиновой толерантности уменьшается метаболизм арахидоновой кислоты, происходят структурные изменения субъединиц G-белков, т.е. нарушается передача внутриклеточного сигнала. Наряду с этим происходит изменения цитоскелета моноцитов/макрофагов. Как известно, липополисахарид (основная составляющая эндотоксина Гр(-)-бактерий) вызывает образование выроста на поверхности моноцитов/макрофагов, содержащего микротрубочки, и связывает с ним. При потере гуанозинтрифосфатактивными белками концевых участков тубулинов, образующих микротрубочки, развивается быстрая деполимеризация микротрубочек, что приводит к нарушению взаимодействия липополисахарида с моноцитами/макрофагами. При этом эндотоксин может повреждать микротрубочки фагоцитов, увеличивая количество некоторых белковых компонентов микротрубочек и антигенную нагрузку.
Противовоспалительные цитокины способны регулировать ответ моноцитов. Так, ИЛ-10, TGF- i, PGE2 уменьшают экспрессию молекул HLA-DR на поверхности моноцитов. Происходит снижение транскрипционной активности моноцитов, вследствие чего уменьшается синтез мРНК-цитокинов.
