Воспаление руководство для врачей - Серов В.В.
ISBN 5-25-02111-5
Скачать (прямая ссылка):
3.2.5. Контактная фаза свертывания крови.
Фибринолиз и воспаление
Взаимодействие на отрицательно заряженной поверхности поврежденного при воспалении эндотелия или обнажившегося субэндотелия факторов контакта — фактора XII, прекалликреина (ПК) и высокомолекулярного кининогена (ВМК), приводит к образованию фактора ХІІа и гидролизу фактора XI до Х1а, который катализирует превращение фактора IX в 1Ха внутренней системы свертывания крови (схема 3.4). Кроме того, фактор ХІІа запускает механизм образования кининов, вызывающих боль, вазодилатацию и увеличение сосудистой проницаемости, активирует фибринолитическую систему, лизирующую сгустки фибрина, стимулирует секрецию нейтрофилами эластазы и метаболитов кислорода [Gustafson Б., Colman R.W., 1987].
Полифункциональность фактора XII обусловлена его модулярной структурой. При контакте его определенного домена с отрицательно заряженной поверхностью (например, коллагеном) фактор XII становится высокочувствительным к протеолитической активации кал-ликреином и превращается в протеазу — a-фактор ХИа. ПК, существующий в плазме в комплексе с кофактором — ВМК (так же, как фактор XI), который связывает его с поверхностью, превращается в калликреин при участии протеолиза, ограниченного фактором ХІІа. Затем калликреин диссоциирует с поверхности поврежденных клеток эндотелия и катализирует активацию связанного фактора XII, осуществляя реципрокный протеолитический цикл. с-Фактор ХИа превращается калликреином в /9-форму — протеазу, не связанную с поверхностью. Отрицательно заряженная поверхность, связывая белки контактной фазы, стимулирует структурные изме-
77
Схема 3.4. Участие факторов фазы свертывания крови в воспалении.
Фибронектин
микрогеморрагия, повышение сосудистой проницаемости
К — калликреин; ПК — прекалликреин; XII, ХИа — калликреинкатализирующие факторы; 02 — токсические метаболиты кислорода; аі-ИП — ингибитор эластазы и других протеаз; аі'ИПм — неактивный Gi-ИП; ВМК — высокомолекулярный киииноген; С 1-Й — активный ингибитор факторов свертываний; Cl-Ин — неактивный ингибитор факторов свертывания; с*|*ИТП — ингибитор тиоловых протеаз.
нения фактора XII, способствующие формированию продуктивного ферментсубстратного комплекса, а также взаимодействие ПК и фактора XII, зависимое от ВМК, приводя к реципрокной активации проферментов, и, наконец, зависимую от ВМК активацию фактора XI связанным с поверхностью фактором ХІІа [Vanlwaarden F., Bouma В. N„ 1987].
ВМК в контактной активации ускоряет активацию а-фактором ХИа ПК и фактора XI, а также активацию связанного с поверхностью фактора XII. Зависимая от ВМК активация фактором ХИа ПК и фактора XI реализуется в стимуляции нескольких протеолитических систем крови. Бели фактор Х1а запускает каскад реакций генерации тромбина во внутренней системе свертывания, то калликреин, несмотря на высокую степень гомологии последовательности ПК и фактора XI, проявляет широкую субстратную специфичность, активируя (через фактор XII) не только систему свертывания: он освобождает кинины из кининогенов, активирует плазминоген и проурокиназу; стимулирует воспалительные реакции, индуцируя хемотаксис и агрегацию нейтрофилов (независимую от компонента С5 комплемента) и секрецию ими эластазы (см. схему 3.4). Плазмин, образующийся при расщеплении плазминогена калликреином, гидролизует фибронектин до фрагментов, которые связываются с ней-трофйлами и вызывают освобождение эластазы [Gustafson Б.,
78
CoImanR. W., 1987]. Эластаза повреждает компоненты стенки сосуда, а также гидролизует ВМК, калликреин, фактор XII и основной ингибитор фактора ХИа и калликреина — СІ-ингибитор (СІ-И), что приводит к не контролируемой ингибитором активации контактной фазы свертывания. В перитонеальной жидкости больных острым панкреатитом обнаружены высокая активность калликреина и снижение активности ВМК [Lasson A., Ohlsson К., 1984 ]. Кининогены — ВМК и НМК (низкомолекулярный), помимо классических функций — освобождение кининов и стимуляции контактной инактивации (ВМК), выполняют альтернативную функцию; эффективно ингибируют тиоловые протеиназы, такие, как катепсины L и Н, кал-паины. При анализе первичных структур выявлена идентичность ВМК И НМК соответственно сц- И 02-ингибиторам тиоловых протеиназ — ИТП [Miiller-Esterl W., 1987]. Кроме того, Т-кининоген — основной острофазный белок (ai-MAP) — подобен, но не идентичен aj-ИТП.
Активация контактной фазы свертывания крови при грамотри-цательной септицемии, брюшном тифе, нефротическом синдроме сопровождается снижением уровня фактора XII вследствие его активации. Фактор ХИа, подобно калликреину, вовлекается в воспалительные реакции, связывая нейтрофилы и стимулируя их агрегацию, секрецию эластазы и повреждение эндотелия сосудов [Wachtfogel Y. et al., 1986]. Высвобождаемые нейтрофилами метаболиты кислорода окисляют ингибитор эластазы аі-ИП, инактивируя его (см. схему 3.4). Снижение уровня факторов контактной фазы отмечается у больных с ДВС-синдромом, в патогенезе которого большое значение имеет повреждение эндотелия при инфекциях, шоке, активирующих внутреннюю и внешнюю системы свертывания крови и сопряженные протеолитические системы [Струков А. И., Струкова С. М., 1990; BickR. L., 1988]..
