Воспаление руководство для врачей - Серов В.В.
ISBN 5-25-02111-5
Скачать (прямая ссылка):
66
центрациях, соответствующих тем, которые могут возникать в крови. Взаимодействуя со всеми звеньями гемостаза — белками, клетками крови и стенками сосудов, тромбин участвует в регуляции противоположно направленных процессов, связанных как со. свертыванием крови, так и с сохранением ее жидкого состояния в кровеносном русле. В этих реакциях проявляются как протеолитические, так и гормоноподобные функции тромбина.
Полифункциональность действия тромбина обусловлена особенностями его строения [Струкова С. М., 1982, 1983; Серейская А. А., Струкова С. М., 1985; Струкова С. М. и др., 1989 ]. В В-цепи молекулы тромбина наряду с собственно активным центром обнаружен дополнительный участок — центр узнавания (сопряжения) высокомолекулярных соединений. Посредством ионных и гидрофобных контактов дополнительный центр «узнает» и связывает комплементарный ему участок субстрата или рецептора клетки, индуцируя кон-формационные изменения, создающие благоприятную ориентацию субстрата в активном центре фермента. Дополнительный центр — своеобразный аллостерический центр, стимулирующий каталитическую функцию фермента при его связывании с модулятором. В роли модулятора выступает определенный участок специфического субстрата, ингибитора или рецептора. Дополнительный центр необходим для осуществления некоторых сложных функций тромбина, не требующих протеолиза: стимуляции ПСС, хемотаксиса моноцитов, пролиферации лимфоцитов определенного типа [Струкова С. М. и др., 1989]. В организме свойство тромбина автономно связываться с субстратом по дополнительному центру без участия активного центра может быть использовано также для регуляции или ограничения процесса свертывания, например при связывании тромбина рецепторами эндотелия. Таким образом, дополнительный центр тромбина служит важным инструментом регуляторного действия тромбина как протеолитической, так и гормоноподобной природы.
3.2.3. Противовоспалительное действие тромбина
Тромбин реализует свое действие в очаге воспаления не только как фермент, ответственный за микротромбообразование, но и как гуморальный медиатор воспаления, который стимулирует адгезию нейтрофилов к эндотелию, синтез ФАТ эндотелиальными клетками, хемотаксис моноцитов, пролиферацию фибробластов, эндотелиальных и других клеток. Другими словами, тромбин реализует свое действие посредством механизмов, связывающих воспалительные реакции и систему свертывания крови.
Биологически активный фосфолипид с провоспалительными и протромботическими свойствами ФАТ действует на различные типы клеток, включая нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги, тромбоциты и клетки эндотелия [Braquet P. et al., 1987, 1989]. ФАТ вызывает лейкопению вследствие агрегации клеток, хемотаксиса, диапедеза и инфильтрации стенки сосуда; сладж-феномен в микро-
з*
67
циркуляции; транссудацию плазмы с последующим интерстициальным отеком, артериальной гипотензией и шоком. ФАТ — в 1000 раз более сильный индуктор повышения сосудистой проницаемости, чем гистамин. Образование воспалительного экссудата, богатого белком (наряду с увеличением адгезии лейкоцитов к эндотелию), — характерная особенность воспалительного ответа, вызываемого ФАТ in vivo [Garcia J. G. N., 1988 ].
Тромбин не вызывает освобождения ФАТ, но усиливает его синтез, активируя специфическую ацётилтрансферазу. При стимуляции эндотелия тромбином ФАТ остается экспрессированным на наружной мембране клеток. Индукция синтеза ФАТ эндотелиальными клетками изменяет их взаимодействие с нейтрофилами. Так, если в отсутствие агониста только 10% нейтрофилов адгезирует к эндотелию, то тромбин увеличивает количество адгезированных клеток на 50% [Zimmerman С. A. et al., 1987]. Адгезия нейтрофилов, стимулированная тромбином, происходит быстро, достигая максимума через 5—10 мин и носит дозозависимый характер. Реакция специфична, так как фактор Ха, а также протромбин и фибриноген не стимулируют адгезию клеток к эндотелию. Обратимая адгезия нейтрофилов к эндотелию и морфологические изменения клеток являются ранними стадиями, необходимыми для хемотаксиса нейтрофилов в очаге воспаления. %
Быстрое и обратимое увеличение количества связанных нейтрофилов обусловлено изменением свойств поверхности эндотелия, вызываемым как тромбином, так и другими агонистами синтеза ФАТ, такими, как гистамин, АТФ, брадикинин, вазопрессин, лейкотриены Са и D4, ангиотензин II [Zimmerman G. A. et al., 1986, 1987]. Таким образом, реализация синтеза ФАТ происходит в ответ на действие специфических лигандов, а не поврежденных клеток. Индуцирование синтеза ФАТ тромбином опосредовано взаимодействием этого агониста с рецепторами клеточной поверхности, мобилизацией внутриклеточного Са; стимуляцией Na+/H+ обмена [Braquet Р., 1989]. С продукцией ФАТ при активации эндотелия тесно коррелирует адгезия нейтрофилов, которая имеет схожие временные и концентрационные характеристики. Кроме того, ФАТ непосредственно стимулирует активацию и адгезию нейтрофилов, опосредуя взаимодействия типа клетка — клетка [Garcia J. G. et al., 1988; Zimmerman ,,G. A. et al., 1987]. Увеличение адгезии нейтрофилов к эндотелию зависит от времени возникновения реакции и дозы ме-' диатора, действие которого вначале направлено на эндотелий и не зависит от метаболита арахидоновой кислоты — простациклина. Полагают, что ФАТ реализует свои функции с помощью рецептора, расположенного на поверхности эндотелия [Garcia J. G. N. et al.,
