Воспаление руководство для врачей - Серов В.В.
ISBN 5-25-02111-5
Скачать (прямая ссылка):
Протромбин — основной фактор протромбинового комплекса, синтез которого происходит в гепатоцитах под контролем витамина К. В молекуле протромбина выделяют три структурных домена: N-концевой фрагмент 1, содержащий Гла-домен; фрагмент 2, который отвечает за связывание молекулы с факторами Va и Ха; С-концевбй домен (каталитический) претромбин 2 — одноцепочечный предшественник тромбина! Гидролиз в его структуре одной связи фактором Ха ведет к появлению свертывающей активности тромбина [Струков А. И., Струкова С. М., 1990].
В отличие от протромбина фактор X состоит из двух полипеп-тидных цепей: легкой и тяжелой. Реакция активации фактора X и протромбина требует кофакторов: фактора VIII:K и фактора V, а также Са + и фосфолипидов. Оба кофактора активируются тромбином или фактором Ха и инактивируются протеином С. Фактор VIII- — макромолекулярный комплекс собственно фактора VIII:K и кофактора адгезии тромбоцитов к субэндотелию — ФВ, который доставляет к участку повреждения сосуда чрезвычайно лабильный и содержащийся в плазме в следовых количествах фактор VIII:K.
Фактор V — высокомолекулярный, лабильный, медьсодержащий белок, имеющий выраженную гомологию аминокислотной последовательности с фактором VIII [Kane W. Н., Davie Е. W., 1988 ]. Каждый из белков содержит два N-концевых А-домена, составляющих тяжелую цепь, соединенную «связывающей» областью с доменами* образующими С-концевую легкую цепь. А-домены имеют 30% гомологию с тремя доменами церулоплазмина — белка плазмы, связывающего медь, который может быть эндогенным противовоспалительным фактором, так как проявляет супероксиддисмутазную активность, направленную на нейтрализацию токсических метаболитов кислорода, освобождаемых активированными нейтрофилами в очаге воспаления.
Известный эффект ингибирования острого воспаления препаратами меди [Струков А. И., 1983] может быть обусловлен суперок-сиддисмутазной активностью церулоплазмина. Основная функция факторов V и VIII — ускорять образование тромбина и фактора Ха, которые активируют кофакторы. Положительная обратная связь обеспечивает дальнейшую активацию факторов V и VIII, приводя к более быстрому образованию протеаз (см. схему 3.1). При активации от кофакторов отщепляется большая часть связывающей об-
3—407
65
ласти и образуются гетеродимеры — факторы Villa и Va, состоящие из тяжелой и легкой цепей, соединенных Са + [Kane W. Н., Davie
Е. W., 1988]. В отсутствие активных кофакторов, фосфолипидов и Са2+ активация фактора X фактором 1Ха и протромбина фактором Ха происходит очень медленно. Однако скорость катализа резко (примерно в 1000 раз) возрастает в присутствии факторов Va и Villa. Основным промежуточным продуктом активации протромбина комплексом кофактор — фактор Va, фермент — фактор Ха на фосфолипидной поверхности, называемым протромбиназой, является мейзотромбин, который затем превращается в тромбин. В присутствии фактора Va образуется претромбин 2 [Rosing J. et al., 1986]. Протромбиназа, гидролизующая протромбин, формируется не только на поверхности тромбоцитов, но также на мембране моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов [Tracy P., Mann К. G., 1986].
Таким образом, в тромботический процесс при воспалении вносят вклад активированные тромбоциты, иммунореактивные клетки и клетки эндотелия, на поверхности которых формируются указанные выше комплексы. Создание каталитической поверхности с высокой локальной концентрацией субстратов и ферментов ведет к каскадному ускорению процесса свертывания и образованию тромбина — сериновой протеазы, которая свертывает фибриноген и активно включается в регуляцию свертывания крови и сопряженных процессов. Основная функция тромбина — протеолитическое отщепление фибринопептидов А и В от фибриногена, приводящее к образованию сгустков фибрина [Белицер В. А., 1982; Струкова С. М. и др.‘,*1989; Струков А. И., Струкова С. М., 1990; Doolittle R. F., 1984 ]. Тромбин участвует в регуляции процессов положительной обратной связи, направленных на ускорение свертывания крови, индуцирует адгезию клеток к поврежденной стенке сосуда и их агрегацию, стимулирует синтез прокоагулятных простагландинов, освобождение клетками ФАТ, ФВ, фибронектина и других белков и индукторов агрегации клеток, активирует регуляторные белки — факторы VIII, V, а также фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор (см. схему 3.1).
Тромбин регулирует процессы отрицательной обратной связи, направленные на торможение свертывания, запуская реакцию физиологической противосвертывающей системы (ПСС), стимулируя освобождение из эндотелия сосудов мощного ингибитора агрегации тромбоцитов — простациклина, активируя (в комплексе с тромбо-модулином эндотелия сосудов) ингибитор свертывания, протеин С, блокирующий активность факторов Va и Villa и способный повышать фибринолитическую активность крови. Тромбин может регулировать локальный фибринолиз, стимулируя продукцию клетками эндотелия сосудов тканевого активатора плазминогена или его ингибитора. Со многими клетками крови, соединительной и нервной ткани тромбин взаимодействует специфически. Связываясь с лейкоцитами, он активирует систему комплемента и, кроме того, индуцирует хемотаксис моноцитов, синтез ДНК и пролиферацию фибробластов, эндотелиальных и других клеток. Эти эффекты тромбин вызывает в кон-
