Аллергические болезни: диагностика и лечение - Паттерсон Р.
ISBN 5-9231-0011-8
Скачать (прямая ссылка):
000Vli°Vl2°Vlj«7/“/«»Jli°Jl2°Jl3°°//“Jbn“"/ /““Cl*
ДНК В-клетки: 000VL2ta“/ /““““““О,
Ф
мРНК В-клетки . (до сплайсинга)'
-VuJu-/ /-----CL
Ф
-VliJuCl
16
дому V-гену предшествует лидерная последовательность, кодирующая часть полипептида, необходимую для конструирования полипептида, но позднее удаляемую. Для построения вариабельного домена лёгкой цепи необходимы VL- и JL-гены. Процесс происходит путём случайного выбора единственного VL- и единственного JL-reHa, эти гены рекомбинируют, а промежуточные последовательности ДНК отбрасываются. Именно с этого момента данная клетка и все её клональные потомки оказываются коммитированными по этой особой Vц-J^-комбинации. Далее происходит транскрипция — образование мРНК лёгкой цепи, включающей последовательности VL-JL-reHOB, С^-генов, промежуточной ДНК между ними. Далее происходит сплайсинг мРНК для соединения транскриптов VL-JL- и Сь-генов так, чтобы нуклеотидные последовательности 3 генов, первоначально разобщённых на хромосоме, смогли обеспечить при трансляции сборку единого цельного полипептида.
Тяжёлые цепи (рис. 1 -3). В синтез тяжёлых цепей вовлечены 4 различных кластера генов: вариабельные (VH), гены разнообразия (DH), соединительные (JH) и ряд константных генов (См, С§, Сх, Се и Са). Как и в случае лёгких цепей, V-гену предшествует лидерная последовательность, участвующая в процессе синтеза, но
ДНК недифференцированной клетки V-гены D-гены J-гены Константные гены
° VH1 ° VH2 ° Vh„ °Ц° DH1 ° DH2 ° Dh„ •>//" Jhi ° ІН2 ° Jhi. °//° Q° Сц ° Су ° Q и С« »
ф
ДНК В-клетки VH2 DH11Н2 °°/ /“» Cj ° Сц ° СуD Q ° С,* °
Ф
мРНК непримированной : ~ VH1 Dm JH2 -/ / Cj- Сц В-клетки (до сплайсинга)
Ф
мРНК непримированной : -- VH1 Dhi Jh2 Q или - VH1 DH1 JH2 Сц В-клетки (после сплайсинга)
Ф
Транслированный
полипептид : VH1 Djji Jh2 C# ИЛ11 VHX °Н1 Jh2 С|1 непримированной (I_M) а D)
В-клетки
Рис. 1-3. Синтез тяжёлых цепей иммуноглобулина. Пояснения в тексте.
17
впоследствии утрачиваемая. При рекомбинации VH-, DH- и JH -гены выбираются случайно, промежуточные сегменты ДНК вырезаются и удаляются, что позволяет составить уникальную для данного клона В-клеток последовательность VH-DH-JH. Затем происходит транскрипция — образование мРНК, содержащей как последовательность VH-DH-JH, так и последовательности константных генов, но, в отличие от лёгких цепей, в стимулированных и нестимулированных В-лимфоци-тах процесс существенно различается.
• Нестимулированные В-клетки осуществляют транскрипцию мРНК тяжёлой цепи (VH-DH-JH, Ср- и С5-гены). Этот транскрипт содержит последовательности всех названных генов и последовательности ДНК, находящиеся между этими генами, но не содержит последовательностей СА.-, Се- и Са-генов. Затем мРНК подвергается процессингу, лишние последовательности ДНК удаляются, а последовательности нужных генов оказываются сращёнными так, что становится возможной трансляция единого цельного полипептида с вариабельным доменом (кодируемым транскриптом VH-DH-JH) и константным доменом (кодируемым генами Си или С8). Таким образом, на поверхности нестимулированных В-клеток могут быть экспрессированы Ig только одного класса: IgM или IgD.
• После антигенной стимуляции в В-клетках происходит переключение класса (изотипа) Ig (рис. 1-4). При этом сращивание ДНК (но не мРНК при её сплайсинге) приводит к примыканию соединённых VH-DH-JH-reHOB к гену константной области [13—15] (этот процесс контролируют цитокины, секретируемые Т-лимфоцитами). В зависимости от количества вырезаемой ДНК VH-DH-JH-reHbi могут присоединиться к любому из Сн-генов. В результате переключения образуются субклоны В-клеток, продуцирующих множество Ig разных классов, но одинаковой Аг-связывающей специфичности.
Встречаются ещё 2 источника разнообразия вариабельных (Аг-связывающих) участков лёгкой и тяжёлой цепей. Во-первых, это «соединительное разнообразие» (junction diversity), являющееся результатом неточного разрезания и сращивания VH-DH- и Jjj-генов; во-вторых, соматические мутации, появляющиеся и накапливающиеся в некоммитированных предшественниках В-лимфоци-тов [16-18].
Рецепторы Т-клеток
Мембранные Аг-распознающие рецепторы (TcR) Т-клеток не являются Ig per se, а представляют собой продукт экспрессии генов, кодирующих синтез 4 по-липептидных цепей (а, р, у и 8), каждая из которых имеет вариабельный и константный домены [ 19-24]. Рецептор Т-клеток (рис. 1 -5) — гетерополимер из комбинации ар- или у8-цепей — распознаёт и связывает Аг. Этот гетерополимер образует также комплекс с другими молекулами (например, CD3, CD4, CD8), выполняющими вспомогательные функции [25—37].
