Аллергические болезни: диагностика и лечение - Паттерсон Р.
ISBN 5-9231-0011-8
Скачать (прямая ссылка):
Н.,-антагонисты второго поколения
Структура. В связи с тем что новый класс неседативных антигистаминных препаратов не вписывается в какую-либо из классификаций по химической структуре препаратов первого поколения, он был выделен в отдельную группу, названную Н,-антагонистами второго поколения. Их структурные и фармакокинетические характеристики способствуют снижению вероятности побочных эффектов и как следствие лучшей переносимости больными [28, 29]. Из препаратов второго поколения в России зарегистрированы терфенадин, фексофенадин, астеми-зол, лоратадин, эбастин, акривастин и цетиризин. Последний относят к препаратам со слабым седативным эффектом, тогда как остальные — к группе неседативных средств. Терфенадин уже снят с фармацевтического рынка ряда стран и заменён фексофенадином, фексофенадин имеет более выраженный профиль безопасности. К препаратам второго поколения близок оригинальный отечественный антигнстаминный препарат хифенадин — хинуклидил-3-дифенилкарбинола гидрохлорид. В табл. 5-5 представлены названия препаратов и сходство их химической структуры с известными JIC, втом числе антигистаминными препаратами первого поколения, а на рис. 5-2 показана их структура по отношению к препаратам первого поколения [10, 30, 31].
Фармакокинетика. Сведения о фармакокинетике препаратов второго поколения в сопоставлении с антагонистами первого поколения представлены в табл. 5-3 [17, 29, 32-38]. Терфенадин, астемизол и лоратадин хорошо всасываются из ЖКТ, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови уже через 1—2 ч после приёма [17, 32, 33]. Препараты второго поколения подвергаются активному метаболизму в печени. Астемизол последовательно проходит стадии окислительного деапкилирования, ароматического гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой через систему цитохромов p450-CYP3A4 [39]. Основной активный метаболит астемизола — N-десметиластемизол с периодом полувыведения 9,5 сут. Терфенадин метаболизируется путём окисления и окислительного деалкилирования через систему p450-CYP3A4 с образованием активного кислого метаболита (MDL 16, 455; фексофенадин) и неактивного метаболита (MDL 4829) [38]. Антигистаминная активность кислого метаболита терфенадина составляет одну треть таковой исходного соединения [32, 40]. Ббльшая часть (>60%) метаболитов астемизола и терфенадина выводится из организма с калом и
80
Таблица 5-5. Химические производные антигистаминных препаратов второго поколения и препаратов двойного действия
Антигнстаминный препарат
Химическая природа
Терфенадин*1
Фексофенадин
Бутирофенон (родственный галоперидолу) Кислый метаболит терфенадина Аминопиперидинил-бензимидазол Пиперидиновый дериват азатадина Циклизиновый дериват гидроксизина Производное трипролидина Производное фенотиазина Производное пириламина Стереоизомер циклогексилпиперидина Производное фгалазинона Бензоциклогептатиофен Родственный циннаризину______________
Астемизол*
Лоратадин
Цетиризин
Акривастин
Меквитазин
Темеластин
Левокабастин
Ацеластин
Кетотифен2
Оксатамид2
* — Разрёшен к применению в США.1 — С сосудосуживающим препаратом;2 — препарат двойного действия.
жёлчью [32, 39]. Основное количество фексофенадина экскретируется с калом и мочой в неизменённом виде. Особенностью астемизола является большой период полувыведения, составляющий 18—20 сут по сравнению с терфенадином (4,5 ч), хотя антигнстаминный эффект последнего длится дольше его периода полувыведения [39, 40]. Хотя период полувыведения терфенадина у детей короче, чем у взрослых [41], и составляет всего 2 ч, он равноэффективен для взрослых и детей. Лоратадин также активно метаболизируется в печени системой p450-CYP3A4 до активного метаболита дезкарбоэтоксилоратадина [37, 38]. Этот препарат отличается от терфенадина и астемизола тем, что при блокировании цитохрома
А
Рис. 5-2. Структура антигистаминных препаратов второго поколения. Сравните с рис. 5-1.
81
p450-CYP3A4 может подвергаться метаболической трансформации при участии другого изофермента — CYP2D6. Этот альтернативный путь метаболизма предупреждает кумуляцию препарата у больных с нарушением функций печени, а также у получающих сопутствующую терапию JIC, угнетающими микросомапьную ок-сигеназу [38]. Цетиризин выделяется с мочой, причём до 50% в неизменённом виде. Препарат в незначительной степени подвергается биотрансформации в печени. У больных с нарушением функции почек рекомендуют корректировать дозу.
Внимание к метаболизму терфенадина было привлечено в 1990 г. Комиссией по JIC и пищевым продуктам (Food and Drug Administration, FDA) США в связи с появлением сообщений, в которых развитие злокачественных сердечных аритмий, таких как torsade depointe, связывалось с приёмом терфенадина [38]. К июлю 1992 г. было описано уже 44 случая побочных кардиотоксических эффектов, 9 из которых привели к летальному исходу, в том числе 3 явились результатом передозировки препарата [38]. При углублённом изучении проблемы оказалось, что терфенадин приводит к увеличению времени нормальной реполяризации, что проявляется на ЭКГ в виде увеличения интервала Q—T [38]. Впоследствии выяснилось, что астемизол и его активный метаболит также угнетают Ik (отсроченный выпрямляющий ток) и вызывают увеличение интервала Q—T. Ретроспективный анализ вызванных терфенадином осложнений со стороны сердца позволил выделить факторы риска, способствующие проявлению кардиотоксического эффекта препарата [38]. К ним были отнесены передозировка (большинство смертельных исходов наблюдалось при превышении дозы препарата в 6-60 раз), одновременный приём препаратов, угнетающих систему цитохрома CYP3A4 (антибиотики-макролиды, исключая азитромицин, и пероральные противогрибковые препараты), нарушение функции печени, употребление алкоголя, электролитные нарушения (гипокалиемия и гипомагниемия), а также наличие сопутствующих тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваний [38]. У лоратадина кардиотоксичес-кий эффект отсутствует, что, вероятно, связано с тем, что его метаболизм происходит с участием двух изоферментов (CYP2D6 и CYP3A4) [38]. Лоратадин и цетиризин безопфны при одновременном приёме как с антибиотиками-макролида-ми (например, эритромицином), так и с противогрибковыми препаратами (в частности, кетоконазолом) [38]. Фексофенадин, метаболит терфенадина, выпускаемый как самостоятельный антигнстаминный препарат, также не оказывает влияния на величину интервала Q—T.
