Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
Провоспалительные цитокины, экспрессирующиеся в зоне атероскле-ротического повреждения сосудов (в первую очередь ФНО-a и ИЛ-1), стимулируют активацию макрофагов, секрецию матриксных металлопро-теиназ, а также способствуют экспрессии КМА7, 49 (рисунок 6.5). Для этих цитокинов характерно влияние на обмен липидов, например, подавление липопротеинлипазы (приводит к увеличению уровня ТГ), а также воздействие на метаболизм глюкозы и энергетический обмен. Полагают, что в низких концентрациях ФНО-a может способствовать развитию метаболического синдрома, вызывать резистентность к инсулину и перераспределение жировой ткани54.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 134
36
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
-е-
"Противовоспалительные" ФНО, ИЛ-1, 6, 8, 12, 18
"Антивовоспалительные" раИЛ-1, ИЛ-9,10,13
Эндотелиальные клетки
Гладкомышечные клетки
Т-лимфоциты
Макрофаги
Экспрессия цитокинов Экспрессия КМА Тромбогенез
Экспрессия цитокинов Экспрессия КМА Активация ММП
t
Активация Th2 => Th1
Экспрессия цитокинов Экспрессия КМА Продукция РФК Моноциты => макрофаги
¦
¦
¦
¦
-е-
Рис. 6.5. Цитокины и атеросклероз
Следует более подробно рассмотреть атерогенные эффекты ФНО-а, поскольку именно этот цитокин может играть ведущую роль в развитии атеротромбоза при СКВ и АФС (главы 5 и 12). ФНО-а и другие представители семейства ФНО (Fas-лиганд/Fas, CD40-лиганд/D40, CD27^^ ганд/СВ27, CD30 лиганд/CD30 и др.) играют важную роль в активации клеток и регуляции апоптоза54-57. По своей структуре ФНО-а-гомотри-мер, растворимая форма которого образуется из мембранной в результате расщепления так называемым ФНО-а-конвертирующим ферментом. ФНО-а проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами (Р) с молекулярной массой 55 кДа (тип I или СD120a) и 75 кДа (тип II или CD120b). Второй тип относится к трансмембранным рецепторам I типа и экспрессируется на многих клетках, включая полиморфоядерные лейкоциты и ЭК. Рецеп-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 137
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
торы I и II типа отличаются по характеру передачи сигнала и аффинности к ФНО-a. Связывание ФНО-a с ФНО-Р приводит к активации факторов транскрипции NF-kB и др. ФНО-a проявляет многочисленные иммуномодулирующие и провоспалительные эффекты, подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение для развития атеротромбоза. Ряд фактов свидетельствует о важной роли ФНО-a в развитии атеросклероза. У мышей, лишенных гена ФНО-ре-цептора, наблюдается ускоренный атерогенез58, а у мышей, лишенных гена ФНО-a (ФНО—/—), отсутствует гиперплазия интимы артерии после ее механического повреждения59. В клинических исследованиях показано, что увеличение концентрации ФНО-a (или его рецепторов) коррелирует с развитием атеросклероза и его осложнений у человека60-63. Интраартериальное введение ФНО-a здоровым добровольцам вызывает нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и увеличение концентрации ИЛ-664. Интересно, что введение моноклональных антител к ФНО-a (Infliximab) пациентам с РА, для которого характерна гиперпродукция ФНО-a, приводит к нормализации нарушенной эндотелийзави-симой вазодилатации65.
При атеросклерозе синтез цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10) выражен в меньшей степени, чем синтез цитокинов Th148, 49. У мышей апоЕ-КО цитокины Th2 обнаруживают в зоне атеросклеротической бляшки только при очень высокой гиперхолестеринемии66. ИЛ-10 ингибирует синтез цитокинов Th1. У мышей, лишенных гена ИЛ-10, отмечают ускоренное развитие атеросклероза, а у мышей, полученных в результате скрещивания мышей ИЛ-10—/— с мышами апоЕ-КО, наблюдают выраженную дестабилизацию бляшки и развитие тромбоза коронарных артерий. В целом ИЛ-10 рассматривается как наиболее значимый антиатеро-генный цитокин67.
Трансэндотелиальная миграция лейкоцитов стимулируется хемотак-тическими медиаторами. Некоторые медиаторы, в частности, компоненты комплемента (например анаффилатоксин С5а), образуются в системной циркуляции, синтез других происходит локально в зоне атероскле-ротического повреждения сосудистой стенки. Локально образуется мо-ноцитарный хемотаксический белок-1 (МХБ-1). Стимуляторами его
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 138
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
синтеза служат анафилатоксины и провоспалительные цитокины. Под действием МХБ-1 происходит накопление моноцитов и Т-лимфоцитов на всех стадиях атерогенеза. У мышей, полученных путем скрещивания дефицитных по МХБ-1 особей с мышами апоЕ-КО или мышами ЛНП-рецептор КО, наблюдается существенное замедление развития атероск-лероза68. Дифференцировка моноцитов в макрофаги зависит от макрофа-гального колониестимулирующего фактора (М-КСФ) — цитокина, синтез которого происходит непосредственно в макрофагах, а также в стро-мальных и сосудистых клетках. При скрещивании мышей, лишенных гена М-КСФ (ор/ор), с мышами апоЕ-КО получают особей, у которых не наблюдается развития атеросклероза. Это подчеркивает важную роль макрофагов в атерогенезе. Макрофаги захватывают модифицированные (окисленные) ЛП, в первую очередь оЛНП, за счет скавенджер—рецеп-торов, активность которых также регулируется цитокинами. Макрофаги "процессируют" или "презентируют" компоненты оЛНП, кроме того, сами оЛНП обладают способностью напрямую активировать макрофаги. Вероятно, это происходит при участии компонентов оЛНП, содержащих липидоподобный фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Он обладает мощной провоспалительной активностью и активирует макрофаги и ЭК53. Кроме того, оЛНП могут связываться с сигнальными рецепторами (такими как Toll-рецептор) и ядерными рецепторами (липидный Х-ре-цептор), играющими важную роль в функциональной активности макрофагов.
