Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
Окислительный стресс индуцирует экспрессию КМА (VCAM-1 и ICAM-1) а также МХБ-1, которые инициируют ранние стадии атеросклероза. Образование воспалительных сигнальных молекул контролируется NF-kB, который активируется под влиянием ПОЛ.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 13З
33
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
Гомоцистеин
Хотя увеличение концентрации гомоцистеина — важный фактор риска атеросклеротического поражения коронарных, мозговых и периферических артерий, коррелирующий с летальностью пациентов с ИБС, истинное значение и характер этой причинно-следственной взаимосвязи до конца не ясны40, 41. Вероятнее всего, увеличение уровня гомоцистеина приводит к повышению частоты сердечно-сосудистых осложнений только при наличии других факторов риска.
Установлено, что одним из важных механизмов нарушения метаболизма гомоцистеина является окислительный стресс42. В свою очередь гипергомоцистеинемия приводит к нарушению антикоагулянтных свойств сосудистого эндотелия43. Примечательно, что этот эффект может быть опосредован индукцией синтеза ФНО-а44.
Липопротеиды
Одним из наиболее мощных индукторов воспаления при атеросклерозе являются окисленные липопротеины низкой плотности (оЛНП)45, в то время как липопротеины высокой плотности (ЛВП) (и в первую очередь их белковые компоненты апоА-I и апоА-J) предохраняют сосуды от провоспалительного/атерогенного действия ЛНП45. Это связано с тем, что ЛВП, во-первых, способствуют выведению ХС из макрофагов атеро-склеротической бляшки; во-вторых, предохраняют ЛНП от окисления; в-третьих, обладают противовоспалительным эффектом, подавляя индуцированную цитокинами экспрессию эндотелиальных КМА46. ЛВП содержит в своем составе по крайней мере четыре фермента, подавляющих окисление ЛНП. Среди них особенно важную роль придают параоксаназе, которая предотвращает окисление ЛНП и инактивирует оЛНП. При воспалении под действием острофазовых молекул — сывороточного амилоидного белка А (SAA) и фосфолипипазы А2 (ФЛА2) — ЛВП теряют противовоспалительные и приобретает провоспалительные свойства47.
Клеточный иммунитет
Ведущую роль в иммунопатогенезе атеросклероза играют клеточные имммунные реакции48, 49.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 134
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
Роль Toll-рецепторов
Врожденный иммунный ответ — важный компонент защиты от микроорганизмов50. Фундаментальное значение для регуляции врожденного иммунного ответа имеют так называемые Toll-рецепторы, (особенно Toll-рецепторы 4-го типа — TLT4). Эти рецепторы экспрессируются на кардиомиоцитах, макрофагах, ЭК и ГМК сосудов и реагируют с иммуно-генным липополисахаридом (ЛПС) грамотрицательных бактерий (в том числе Chlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori, участие которых в патогенезе атеросклероза в настоящее время является предметом интенсивных исследований). Кроме того, TLT4 взаимодействуют со многими другими атерогенными лигандами, включая некоторые вирусы, белки теплового шока, фибриноген, фибронектин, гиалуроновую кислоту и др.
Взаимодействие ЛПС с TL вызывает активацию NF-kB (см. выше), что в свою очередь приводит к синтезу широкого спектра медиаторов, участвующих в формировании врожденного иммунитета. Однако многие из них обладают атерогенной активностью50. Получены данные о связи между полиморфизмом гена TLR4 и синтезом медиаторов воспаления51. Примечательно, что полиморфизм Asp299Gly TLR4, с одной стороны, связан со снижением синтеза медиаторов воспаления в ответ на инфекцию гра-мотрицательными бактериями, с другой стороны — со снижением риска развития атеросклероза51.
Т-клеточный иммунный ответ: роль цитокинов
Адаптивный (антигенспецифичный) иммунный ответ вызывается макрофагами (или дендритными клетками макрофагального происхождения), взаимодействующими с мембранным комплексом, состоящим из процессированного антигенного пептида, связанного с антигенами класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), экспрессиру-ющимися на Т-лимфоцитах. Это приводит к активации Т-лимфоцитов, секреции цитокинов, цитотоксичности, синтезу антител и многим другим иммунным реакциям. Поскольку атеросклеротическая бляшка содержит иммунные клетки, особенно макрофаги и активированные Т-лимфоциты48, очевидно, что развитие атеросклероза тесно связано с локальным Т-клеточным иммунным ответом. Наибольшая часть Т-лим-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 135
35
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
фоцитов, присутствующих в атеросклеротической бляшке, принадлежит к СВ3+СБ4+-клеткам, несущим Т-клеточные рецепторы a/?. Это указывает на то, что Т-лимфоциты распознают белковый эпитоп, представленный макрофагами после процессинга соответствующих антигенов. Поскольку Т-лимфоциты, присутствующие в атеросклеротической бляшке, секретируют ИФН-у, ИЛ-1 и ФНО-a и ?, то их относят к подтипу ThI48, 52. Эти цитокины вызывают активацию макрофагов и ЭК, ведущую к развитию сосудистого воспаления, и классифицируются как провоспалительные и атерогенные.
Установлено по крайней мере 2 важных стимула, обуславливающих дифференцировку ThI клеток: ИЛ-12 и остеопонтин (ранний белок активации Т-лимфоцитов 1). Кроме того, очень важную роль в дифферен-цировке играет ИФН-у, который обладает способностью "премировать" макрофаги и вызывать иммунный ответ по типу гиперчувствительности замедленного типа. ИФН-у также является мощным ингибитором роста ЭК, он угнетает сократимость ГКМ и синтез в них коллагена, регулирует экспрессию секреторной формы ФЛА2. Активация ФЛА2 в свою очередь стимулирует образование эйкозаноидов, лизофосфатидилхолина и ФАТ53. Полагают, что именно синтез ИФН-у Т-лимфоцитами играет важную роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки за счет разрушения фиброзной покрышки. Примечательно, что у КО-мышей, лишенных гена ИФН-у, наблюдается снижение интенсивности атероскле-ротического поражения сосудов, а введение этого гена ускоряет развитие атеросклероза.
