Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
-Q-
Гипертензия
Дислипидемия
Диабет
Курение Возраст —J
Гиподинамия
Инфекция/воспаление ^ ^ Гомоцистеин t— Менопауза
Внешние и внутренние защитные механизмы Модификация факторов риска
¦
Дисфункция эндотелия
ч
Экспрессия молекул адгезии
Адгезия моноцитов Образование пенистых клеток Воспаление бляшки
Снижение NO Снижение тАП: тИАП
Вазоконстрикция Ослабление фибринолиза
Адгезия/активация тромбоцитов Пролиферация ГМК Адгезия моноцитов і
Ч Y
Рост бляшки Разрыв бляшки
Уменьшение кровотока, связанное с тромбозом и вазоспазмом
-о-
Коронарный тромбоз и инсульт
Рисунок 6.1. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции
120
-о-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 12<1
21
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
Фактор транскрипции NF-kB
Молекулярными посредниками медиаторов воспаления являются факторы транскрипции (NF-kB, AP-1, NFAT, STAT и др.), которые после передачи внутриклеточного сигнала связываются с промоторными участками генов и индуцируют экспрессию иРНК. Полагают, что, поскольку гены многих медиаторов воспаления имеют сходные распознающие последовательности ("отвечающие элементы"), блокада небольшого числа ключевых факторов транскрипции позволит контролировать синтез многих медиаторов воспаления. Особое значение имеет ядерный фактор NF-kB (nuclear factor kB), которому отводят универсальную роль в развитии воспаления при многих заболеваниях, в том числе ревматических, а также в атеросклеротическом поражении сосудов23-26.
NF-kB относится к семейству молекул Rel, которые имеют 300 гомологичных аминокислот (т.н. Rel-гомологичный домен). Этот домен опосредует димеризацию молекулы NF-kB, ядерную транслокацию, связывание с ДНК и взаимодействие с ингибиторами. Активация NF-kB контролируется семейством ингибиторов (IkB), которые связываются с димерами NF-kB и как бы маскируют ядерную локализацию NF-kB, благодаря чему комплекс NF-kB — IkB задерживается в цитоплазме.
NF-kB активирует широкий спектр генов, принимающих участие в регуляции воспаления (таблица 6.5).
Таблица 6.5. Гены медиаторов воспаления, регулирующиеся NF-kB25,
Гены цитокинов Гены хемокинов
• ФНО-а • ИЛ-8
• ИЛ-1 • МВБ-1
• ИЛ-6 • МХБ-1
• ИЛ-11 • RANTES
• ГМ-КСФр • Эотаксин
Гены ферментов Гены клеточных молекул адгезии
• Индуцируемая синтетаза NO • ICAM-1
• ЦОГ-2 • VCAM-1
• Цитозольная ФЛА2 • Е-селектин
• 5-липоксигеназа
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 12>2"
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром-
Гены антиапоптозных белков
• TRAP-1 и 2
• CIAP1 и 2
• Гомологи Bcl-2, A/BFl-1, Bcl-Xl
Активность NF-kB в свою очередь контролируется многими прово-спалительными и противовоспалительными стимулами (таблица 6.6). Провоспалительные сигналы вызывают фосфорилирование и активацию IkB-киназного комплекса (IKK), который состоит из IKK-a и IKK-? гетеродимеров, IKK-y субъединиц и др. После отделения от ингибитора димер NF-kB транслоцируется из ядра в цитоплазму, где связывается с рядом генов-мишеней и стимулирует их транскрипцию (рисунок 6.2).
Таблица 6.6. Медиаторы, активирующие и ингибирующие NF-kB
-е-
Активаторы Ингибиторы
Цитокины Цитокины
• ФНО-a • ТФР-?
• ИЛ-1 ? • ИЛ-10
• ИЛ-17 Липиды • ЛВП?
Оксиданты
• Перекись водорода • Озон Лекарственные препараты • Аспирин • Антиоксиданты
Активаторы протеинкиназы
• Форболовый эфир • Глюкокортикоиды
ФАТ • Сульфасалазин
Вирусы • Ингибиторы протеаз
• Риновирус
• Вирус гриппа
• Вирус Эпштейна-Барр
• Цитомегаловирус
• Аденовирус
Иммунные стимулы
• Антигены
Аутоантитела
• аФЛ
-е-
Воздействие основных факторов риска атеросклероза (окислительный стресс, дислипидемия АГ, сахарный диабет, гипергомоцистенинемия, ге-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 12<"
ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза
-е-
Воспалительные сигналы
Противовоспалительные цитокины Активаторы протеин киназы С Вирусы Оксиданты
Воспалительные белки
Рецепторы Хемокины Молекулы адгезии Ферменты Цитокины
Рисунок 6.2. Роль NF-kB в регуляции воспаления
модинамические факторы, инфекция) приводит к активации NF-kB в сосудистой стенке25, 26. Предполагается, что сосудистая патология при АФС также связана с аФЛ-зависимой активацией NF-kB (глава 5).
-Q-
Эйкозаноиды
Эйкозаноиды являются естественными медиаторами воспаления и образуются из арахидоновой кислоты27 (рисунок 6.3). Арахидоновая кислота — С20-полиненасыщенная органическая жирная кислота, принадлежащая к группе органических кислот с длинными водородными цепочками, — входит в состав нескольких классов мембранных фосфолипи-дов, в частности фосфатидилхолина. К продуктам метаболизма арахидоновой кислоты относятся простагландины (PG), тромбоксан (ТхА2), простациклин (PGI2), эндопероксиды PG, гидропероксиэйкозатетрано-вые кислоты (HPETE), гидроксиэйкозатетрановые кислоты (HETE), лейкотриены и др.
Запасы эйкозаноидов в клетках отсутствуют; эти вещества быстро синтезируются в ответ на различные стимулы (гормоны, химические
-е-
N)
Мембранные фосфолипиды
Арахидоновая кислота.
Фосфолипаза A2
