Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
0
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 9p
0
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
с первичным АФС наблюдается увеличение экспрессии CD36 на мембране тромбоцитов и концентрации Р-селектина в сыворотке крови101. In vitru было показано, что активацию нормальных тромбоцитов102, 103 и усиление синтеза TxA2104 вызывают только ?2-ГП-I-зависимые аФЛ. Наконец, имеются данные, что при АФС развитие тромбоцитопении связано с увеличением концентрации иммунных комплексов, состоящих из ?2-ГП-I и а?2-ГП-I105.
В то же время нельзя исключить, что активация тромбоцитов связана не с аФЛ, а с действием антитромбоцитарных антител (реагируют с GP IIb-IIIa или GP Ib-IX-V), которые часто обнаруживают при СКВ с тром-боцитопенией, независимо от наличия или отсутствия в крови аФЛ100. Однако, по данным экспериментальных исследований, аФЛ в определенной степени имитируют активность тромбоцитарных агонистов (АДФ, тромбин), индуцируя экспрессию GPIIa/III на мембране тромбоцитов. Недавно был идентифицирован молекулярный механизм тромбо-цитарной активации аФЛ, связанный с индукцией фосфорилирования митоген-активированной протеинкиназы (р38 MAPK)106. В других исследованиях было показано, что у пациентов с АФС наблюдается увеличение концентрации в сыворотке антител к CD36107, 108. Напомним, что СD36 (гликопротеин IV) — мембранный антиген, экспрессирующийся на тромбоцитах и других клетках109, а антитела к CD36 вызывают активацию тромбоцитов.
Развитие одного из гематологических проявлений АФС — "идиопати-ческой" гемолитической анемии — связывают с синтезом ?2-ГП-I-неза-висимых аФЛ класса IgM, распознающих нейтральный фосфолипид — фосфатидилхолин.
Механизмы развития акушерской патологии
Патогенетические механизмы акушерской патологии при АФС до конца не ясны и могут быть связаны не только с тромбогенной активностью аФЛ. Морфологические изменения, выявляемые в плаценте при АФС, не являются специфичными для этой патологии110. Одной из причин внутриутробной гибели плода может быть гипоксия, обусловленная недостаточным утероплацентарным кровотоком вследст-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 91
1
ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома
вие тромбоза сосудов плаценты, а также нарушением имплатации эм-бриона111.
Инфаркт плаценты может быть связан с аФЛ-зависимым снижением экспрессии анексина V на поверхности плацентарных ворсинок85, 112, способностью аФЛ перекрестно реагировать с клетками трофобласта 113. IgG-фракция, выделенная из сыворотки, содержащей ВА, увеличивает синтез плацентарного ТхА2, без компенсаторного увеличения продукции PGI2114. Этот механизм может иметь значение при развитии акушерской патологии во втором триместре беременности при АФС.
Полагают, что аФЛ обладают особым тропизмом к ткани плаценты — сильно связываются с микроворсинчатой поверхностью трофобласта и периваскулярными участками115. Одним из антигенов-мишеней может быть отрицательно заряженный ФЛ фосфатидилсерин, который экс-прессируется на поверхности клеток трофобласта в период дифферен-цировки и инвазии116. В недавних исследованиях было показано, что in vitro аФЛ обладают способностью подавлять пролиферацию и диффе-ренцировку трофобласта и стромальную децидуализацию117. При этом P2-Tn-I, связываясь с фосфатидилсерином, может формировать эпитоп, с которым взаимодействуют аФЛ118. В других исследованиях было показано, что поликлональные аКЛ ингибируют синтез хорионического го-надотропина119.
Недавно получены данные о важной роли аФЛ-зависимой активации системы комплемента в развитии акушерской патологии при АФС120. Напомним, что система комплемента, состоящая из более чем 30 белков, играет важную роль в развитии воспаления, иммунного ответа и аутоимму-нитета121, а также фетальной толерантности. Хотя активированные компоненты комплемента обнаруживают в нормальной плаценте, полагают, что при нормальной беременности активация комплемента находится под контролем регуляторных белков фАБ, МСР, CD59) на мембране тро-фобласта. По данным экспериментальных исследований, у мышей с дефицитом белка Crry (аналога ингибитора классического и альтернативного пути активации комплемента у человека) отмечается тяжелая акушерская патология, приводящая к гибели эмбриона. J.E. Salmon и соавт.120 показали, что у мышей с дефицитом Crry блокада активации комплемента с
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 92
2
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
помощью рекомбинантного Спу-Ig предотвращает гибель эмбриона. У мышей с дефицитом компонента комплемента С3 не удается индуцировать акушерскую патологию при введении аФЛ. Более того, введение Crry-Ig предотвращает развитие воспалительных изменений в плаценте, вызываемых аФЛ. В последующих исследованиях, выполненных той же группой авторов122, было установлено, что С5а и нейтрофилы являются основными медиаторами, вызывающими патологию плода при экспериментальном АФС, индуцированном введением IgG аФЛ человека. При этом мАТ к С5а и пептиды, блокирующие взаимодействие С5а с С5а-ре-цепторами, предотвращали развитие акушерской патологии. По мнению авторов, индуцированное аФЛ поражение плода протекает в несколько этапов. Вначале аФЛ реагируют с клетками плаценты и вызывают активацию комплемента по классическому пути, что в свою очередь приводит к образованию анафилотоксинов, в первую очередь С5а. С5а индуцирует активацию нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов, их накопление в зоне повреждения, высвобождение медиаторов воспаления, включая окисленные формы кислорода, протеолитические ферменты, хемокины, ци-токины, С3 компонент комплемента и пропердин. Секреция С3 и про-пердина нейтрофилами, а также присутствие апоптозных и некротизиро-ванных децидуальных клеток вызывают активацию альтернативного пути, тем самым усиливая реакции воспалительного каскада, в частности лейкоцитарную инфильтрацию и дополнительную активацию С3 и С5а. При этом исходы индуцированного аФЛ повреждения плаценты — внутриутробная гибель или задержка роста плода — зависят от выраженности воспалительной реакции.
