Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
3000
2400
1800
1200
600
-е-
< 6 месяцев
> 6 месяцев
Рисунок 5.4. Концентрация рУСАМ-1 в сыворотке крови больных первичным АФС в зависимости от длительности посттромботического периода
0
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 87
7>
ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома
рации сывороточных маркеров гиперкоагуляции 78. В недавних исследованиях было показано, что а?2-ГП-I индуцированная экспрессия ТФ ЭК опосредуется NF-kB75, 79. Кроме того, повышение активности ТФ при АФС может быть обусловлено тем, что аФЛ подавляют активность ингибитора ТФ80, 81.
Один из возможных механизмов "прокоагулянтной" активности аФЛ, возможно, имеющей особое значение для акушерской патологии, связан с аннексином V. Напомним, что аннексины — семейство белков, имеющих 4 повторяющихся гомологичных домена, каждый из которых состоит примерно из 70 аминокислотных остатков. Аннексин V — мощный антикоагулянт, активность которого обусловлена его высокой аффинностью к анионным ФЛ и способностью вытеснять факторы свертывания крови с поверхности фосфолипидных мембран82. Установлено, что аннексин V экспрессируется на трофобластах плаценты и ЭК, а антитела к аннексину V индуцируют прокоагулянтную активность ЭК. аФЛ обладают способностью снижать экспрессию аннекси-на V на поверхности мембран, причем этот эффект зависит от присутствия ?2-ГП-I83-86.
Другой важный механизм патогенеза АФС связан с нарушением баланса между синтезом простациклина (PGI2) и тромбоксана (TхA2)87-89 в сторону избыточного образования TхA2, обладающего "прокоагулянт-ной" и "сосудосуживающей" активностью.
Наряду с увеличением TxA2, в сыворотке пациентов с АФС с артериальными тромбозами наблюдается увеличение концентрации другого мощного вазоконстриктора и прокоагулянта — эндотелина-190. При этом моноклональные аФЛ индуцируют экспрессию иРНК препроэндотели-на-1 в большей степени, чем контрольные антитела.
Взаимодействие моноцитов и ЭК играет ключевую роль в развитии тромбоза, воспаления и атеросклероза. Важный этап этого взаимодействия — локальное образование хемоаттрактантов, стимулирующих адгезию моноцитов к ЭК в зоне повреждения. Наиболее важный из них — моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МХБ-1). Оказалось, что по-ликлональные и моноклональные аФЛ индуцируют in vitro локальную продукцию МБХ-1 эндотелиоацитами, причем этот эффект зависит от
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 88
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
присутстия P2-Tn-I91. У пациентов с СКВ отмечена корреляция между увеличением концентрации IgG аКЛ и МХБ-1, уровень которого существенно выше у пациентов с тромбозами, чем без тромбозов. Это свидетельствует о том, что аФЛ-индуцированный синтез МБХ-1 — важный механизм развития тромбозов при АФС.
Оксид азота (NO) регулирует многие физиологические процессы и принимает участие в развитии многих патологических состояний92, 93 (глава 6). Поскольку NO является короткоживущей молекулой с периодом полураспада от 3 до 50 секунд93, его продукцию косвенно оценивают по концентрации стабильных метаболитов (нитраты), уровень которых отражает синтез и клиренс оксида азота. Мы обследовали 27 пациентов с СКВ (в том числе 9 пациентов со вторичным АФС) и 14 больных с первичным АФС. Концентрация нитратов в сыворотке крови определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматограффии.
Средняя концентрация нитратов при СКВ составила 49,8+27,5 имоль/л и была выше, чем при первичном АФС (33,7+14,7 цмоль/л), однако различия были статистически не достоверны (p>0,05) (рисунок 5.5). Примечательно, что у пациентов с тромбозом на момент обследования или более чем с двумя тромботическими осложнениями в анамнезе (п=7) уровень нитратов (41,2+15,8 цмоль/л) был достоверно выше, чем у пациентов с двумя и менее тромбозами в анамнезе и/или с другими клиническими проявлениями АФС (25,4+7,5 цмоль/л, p<0,05). По нашему мнению, увеличение концентрации нитратов у пациентов с АФС и тяжелыми рецидивирующими тромбозами может отражать нарушение функции эндотелия (в первую очередь эндотелийзависимой вазодилатации), характерное для этой патологии и, вероятно, связанное с окислительным стрессом (глава 6).
По данным Y.J. Shin и соавт.94, у больных СКВ с АФС концентрация нитратов была достоверно выше, чем у лиц без АФС (p<0,001), и коррелировала с концентрацией IgG аКЛ (p<0,001). Примечательно, что обработка культивированных ЭК моноклональными аКЛ ассоциировалась с дозозависимым увеличением синтеза NO, гиперэкспрессией иРНК iNOS и выработкой нитротирозина. Эти данные свидетельствуют о патогене-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 89
9>
ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома
-е-
120 100 80 60 40 20
Первичный АФС
СКВ
Рисунок 5.5. Концентрация нитратов в плазме крови больных СКВ и первичным АФС
-е-
тическом значении индуцированной аФЛ индукции синтеза NO в нарушении функции эндотелия при АФС.
Влияние на тромбоциты и эритроциты
Тромбоцитопения является одним из частых проявлений АФС и развивается при моделировании АФС на лабораторных животных. При АФС наблюдается активация тромбоцитов95, аФЛ стимулируют агрегацию (при субоптимальной стимуляции агонистами)96, 97 и агглютина-цию98 тромбоцитов. Косвенным подтверждением активации тромбоцитов при АФС является увеличение экскреции ТхА299, что соответствует полученным нами данным89. В других исследованиях было показано, что у пациентов с АФС возрастает экскреция TxB2, которая коррелирует с повышением уровня фрагмента F1-2 протромбина и антигена фактора Вил-лебранда100. Это может свидетельствовать о взаимосвязи между синтезом аФЛ, активацией тромбоцитов и ЭК при АФС. Кроме того, у пациентов
