Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Насонов Е.Л. -> "Антифосфолипидный синдром" -> 31

Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром — М.: Литтерра, 2004. — 440 c.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка): antisindrom2004.pdf
Предыдущая << 1 .. 25 26 27 28 29 30 < 31 > 32 33 34 35 36 37 .. 184 >> Следующая

-е-
Патогенетическое значение аФЛ
Патогенный потенциал аФЛ может реализовываться на гуморальном и клеточном уровнях (таблица 5.3).
Таблица 5.3. Возможные механизмы патогенетической активности аФЛ
Гуморальные Клеточные
• Белок С — угнетение активации белка С — приобретенная резистентность к активированному белку С • Эндотелий сосудов — апоптоз ЭК — высвобождение связанных с мембраной микрочастиц — экспрессия КМА — экспрессия ТФ
• Экспозиция анионных ФЛ в результате разрушения анексина V • Тромбоциты — активация тромбоцитов
• Ослабление ФЛ-зависимой активации фактора XII и угнетение фибринолиза
• Ингибирование комплекса гепарин-АТ III
• Другие — нарушение синтеза простагландинов — увеличение синтеза эндотелина-1 — перекрестная реактивность с оЛНП (и другими ЛП) — увеличение синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 — активация системы комплемента • Моноциты — индукция экспрессии ТФ

Следует еще раз подчеркнуть, что, хотя определенная популяция высокоаффинных нейтрализующих аФЛ может непосредственно угнетать функциональную активность белков, участвующих в свертывании крови (или снижать их уровень за счет клиренса образующихся комплексов "антиген-антитело"), в целом аФЛ редко вызывают клинически значимое снижение концентрации этих белков в кровяном русле.
-е-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 82
2
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
Более вероятный патогенетический механизм связан со способностью кофактор-зависимых аФЛ к образованию высокоаффинных мультивалент-ных комплексов с соответствующими белками каскада свертывания на фо-сфолипидных мембранах клеток. В результате возможно нарушение функции этих белков, что в свою очередь приводит к нарушению регуляции всей ФЛ-зависимой коагуляции. Кроме того, поскольку многие мембранные молекулы, взаимодействующие с аФЛ, связаны с рецепторными "сигнальными" белками, аФЛ могут вызывать внутриклеточный сигнал, приводящий к изменению функциональной активности клеток-мишеней.
Взаимодействие с белками системы свертывания и другими факторами гемостаза
Полагают, что аФЛ могут влиять на свертывание крови за счет следующих механизмов43-55:
• подавление образования тромбина;
• угнетение активности AT III;
• снижение активности белка С;
• блокада сборки комплекса белка С;
• напрямую или опосредовано (через кофакторный белок S) угнетение активности белка С;
• связывание с факторами свертывания Va и VIIIa и защита их от расщепления активированным белком С;
• индукция дефицита белка S;
• подавление аутоактивации фактора XII.
Особое значение имеет способность аФЛ угнетать белок С-зависимую антикоагуляцию, поскольку именно дефицит белка С (или белка S)43, а также резистентность к активированному белку С рассматривается в качестве одного из фундаментальньгх механизмов развития тромбоза44 (см. выше).
Совсем недавно было показано, что аФЛ обладают способностью взаимодействовать с комплексом, состоящим из P2-Tn-I и сульфатидов30. Напомним, что сульфатиды (галактозил-3' сульфат церамиды) представляют собой кислые фосфолипиды, содержащие в составе олигосахарид-ных цепей молекулы эфиров сульфатов. У млекопитающих сульфатиды
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 83
3>
ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома
присутствуют в нервной ткани, почках, эритроцитах, тромбоцитах и гранулоцитах, а также в сыворотке. Взамодействуя с клеточными молекулами адгезии (таблица 5.2), сульфатиды играют важную роль в регуляции гемостаза. Предполагают, что взаимодействие аФЛ с комплексом ?2-ni-I-сульфатиды может иметь патогенетическое значение при АФС — не только в связи с развитием гемостатических нарушений, но и за счет прямого взаимодействия аФЛ с сульфатидами, локализующимися в нервной ткани и мочеполовой системе у женщин.
Взаимодействие с эндотелиальными и другими клетками
АФЛ обладают способностью перекрестно реагировать с ЭК, вызывая их активацию или повреждение56-60. Наши результаты59 и данные других авторов56, 57 свидетельствуют о том, что аФЛ взаимодействуют с ЭК при участии ?2-ГП-I. Недавно установлено, что ?2-ni-I связывается с ЭК посредством домена V61 и аннексина II (рецептор ЭК для тканевого активатора плазминогена)61.
В опытах in vitro и in vivo показано, что ?2-ГП-I-зависимое связывание аФЛ с ЭК вызывает разнообразные изменения фенотипа ЭК, которые можно охарактеризовать как "проадгезивные", "провоспалитель-ные" и "прокоагулянтные". Кроме того, аФЛ нарушают в ЭК синтез эй-козаноидов и ряда медиаторов, принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса.
Инкубация аффинноочищенных аФЛ с ЭК in vitro вызывает экспрессию КМА (Е-селектин, VCAL-1, ICAM-1) и синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6)60. Увеличение экспрессии КМА также было обнаружено у пациентов с АФС на пораженных клапанах сердца62.
По данным экспериментальных исследований, введение аФЛ, выделенных из сывороток пациентов с АФС, лабораторным животным приводит к образованию тромба и увеличению адгезии лейкоцитов к механически поврежденной вене63. Тромбоз не развивался у мышей с дефицитом ICAM-1 и ICAM-1/P-селектина, а также при введении мышам моно-клональных антител к VCAM-164. Важно, что активация ЭК развивается и у мышей с дефицитом Fc-рецепторов, у которых она вызывается моно-клональными аФЛ класса IgM64,65 и, следовательно, зависит от специфи-
Предыдущая << 1 .. 25 26 27 28 29 30 < 31 > 32 33 34 35 36 37 .. 184 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed