Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
Твердая фаза (пластиковая лунка)
"Инфекционные" антифосфолипидные антитела
Антифосфолипидные антитела
Кардиолипин
Твердая фаза (пластиковая лунка)
Рис.5.1 Характеристика антифосфолипидных антител
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 76/
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
Р2-гликопротеин I (Р2-ГП-І)
Р2-ГП-І — одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 42 кДа. Он состоит из 326 аминокислот, его концентрация в плазме у здоровых людей составляет примерно 200 мкг/мл. ?2-ni-I циркулирует в крови в комплексе с ЛП: он входит в состав хиломикронов, ЛВП, а также, вероятно, Лп(а). Поэтому он также обозначается, как аполипопротеин Н14.
Р2-ГПЛ относится к суперсемейству белков, контролирующих комплемент (complement control proteins), состоит из 5 характерных повторяющихся ("sushi") доменов, включающих примерно 60 аминокислотных остатков15-18. Структура р2-ГПЛ изучена достаточно подробно, в том числе и путем рент-геноструктурного анализа17, 18 (рисунок 5.2). Установлено, что пятый домен характеризуется аберрантной структурой, со вставкой 5 аминокислот и С-концевым "расширением" (19 аминокислот), связанным с областью встав-
Рис. 5.2. Структура р2-гликопротеина
А. Модель ?2-n~l-I, основанная на кристаллографической структуре: белок состоит из 5 SCR доменов, имеющих "fishhook" вид. Структура SCR домена V формирует фосфолипидсвязывающий участок. Б. Анализ структуры позволяет предположить наличие простого мембрансвязывающего механизма, посредством которого катионный участок домена V обладает высокой афинностью к анионным фосфолипидам. Участок Ser311-Lys317 формирует гидрофобную петлю, погруженную в ли-пидный бислой, а участок Trp316 расположен во внутренней зоне между ациловыми цепями и фосфатной "головой" липидов. Это позволяет ?2-n~l-I связываться с клеточной мембраной.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 77
7
ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома
ки дополнительной С-концевой дисульфидной связи. Эксперименты по ин-гибированию взаимодействия P2-OT-I и ФЛ с помощью синтетических пептидов, а также исследование "мутантньгх" вариантов ?2-OI-I свидетельствуют о том, что именно катионный (богатый лизином) участок пятого домена (Cys281-Lys-Asn-Lys-Glu-Lys-Lys-Cys288) принимает участие в связывании Р2-ГП-1 с анионными ФЛ19.
Наряду с ЛП, р2-ГПЛ связывается (по крайней мере in vitro) с различными белками плазмы или поверхностными мембранными молекулами и может влиять на их функциональную активность (таблица 5.2.).
Таблица 5.2. Свойства ?2-m-I2
-е-
Связывание с: Функциональная активность
— анионными ФЛ (особенно фосфатидилсерином и фосфатидилинозитолом) — ингибирует протромбиназу
— С4-связывающим белком (физиологический "переносчик" белка S). — ингибирует контактную активацию свертывания крови
— кальмодулином — ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов
— аннексином II — ингибирует образование фактора Ха тромбоцитами
— модулирует антикоагулянтный эффект белков C и S
— участвует в клиренсе оЛНП
— участвует в клиренсе апоптозных клеток.
— сульфатидами — взаимодействуют с молекулами адгезии, участвующими в гемостазе (фактор фон Виллебранда, тромбоспондин, селектины, ламинин) — активирует фактор свертывания XII — адгезия и агрегация тромбоцитов (рецептор для Р-селектина)
-е-
Тем не менее физиологическое значение р2-ГПЛ остается неясным. Гетерозиготный и гомозиготный дефицит ?2-OI-I не приводят к увеличению риска тромбозов31, 32. Описан только один пациент с гомозиготным
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 78
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
дефицитом P2-ITI-I и тромботическими осложнениями. Однако у его также гомозиготного брата и у нескольких гетерозиготных кровных родственников не было отмечено склонности к развитию тромбозов33. Данные о связи между развитием тромбозов и мутациями гена P2-TIT-I суммированы в главе 2. У мышей без гена P2-TIT-I (knock-out) отмечена тенденция к нарушению образования тромбина, а также снижение фертильности. Это дало основание предположить, что P2-TIT-I может принимать участие в ранних стадиях процесса репродукции34.
Очевидно, что развитие тромбозов при АФС нельзя объяснить только врожденным или приобретенным дефицитом р2-ТП-Т Кроме того, многие биологические эффекты P2-Tn-I проявляются только in vitro, при использовании P2-Tn-I в "супраффизиологических" концентрациях и/или в присутствии буферов с высокими (нефизиологическими) значениями рН. Существует предположение, что связывание P2-Tn-I с фосфолипидной биомембраной in vivo значительно слабее, чем связывание с ней "классических" факторов свертывания и других ФЛ-связывающих белков, участ--(; z)~ вующих в регуляции гемостаза. Поэтому P2-Tn-I не может конкурировать
с этими белками за мембранное связывание с ФЛ.
В то же время имеются многочисленные доказательства важной роли P2-Tn-I в индукции синтеза аФЛ. Об этом, в частности, свидетельствуют
аФЛ
¦ с комплексом ФЛ-P^m-I; A^/ ^-*'НаТиВнЫй"
P2-Tn-I
"Скрытый" эпит P2-Tr
Al
фосфолипид эпитоп
