Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
После активации фактора Х внутренний и внешний путь соединяются в один общий. На этом этапе происходит переход протромбина в тромбин и катализируемое тромбином превращение фибриногена в фибрин. Тромбин играет ключевую роль в процессе свертывания крови. Как только концентрация его достигает уровня, достаточного для преодоления действия антитромбинов, он быстро превращает растворимый фибриноген в фибрин-мономер. Длинные нерастворимые мономеры фибрина спонтанно связываются в зигзагообразные структуры, конечным этапом этого процесса является образование нерастворимого полимерного фибринового сгустка. На ранней стадии этот сгусток представляет собой рыхлое образование, целостность которого поддерживается за счет нековалентных связей между молекулами нерастворимых фиб-риновых мономеров.
Тромбин также активирует фактор XIII, под действием которого происходит полимеризация фибрина. Он как бы "сшивает" мономеры фибрина, образуя специфические изопептидные связи между у-карбокса-мидной группой глутамина и є-аминогруппой лизина. Кроме того, как уже отмечалось, тромбин индуцирует агрегацию тромбоцитов и стимулирует секрецию ЭК эндотелиального фактора релаксации. Тромбин играет важную роль в саморегуляции свертывающей системы крови по механизму положительной и отрицательной обратной связи. Существует несколько механизмов регуляции образования и разрушения тромбина в крови. Тромбин, активируя факторы V и VIII, усиливает свертывание
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 65
5
ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза
крови, а связываясь с тромбомодулином на мембранах ЭК и активируя белок С, способствует инактивации факторов Va и VIIIa и усилению фи-бринолиза. Основным естественным ингибитором тромбина является АТ III. Инактивация тромбина антитромбином III ускоряется в присутствии эндогенного и экзогенного гепарина. Действие антитромбина III и активация белка С направлены на ограничение роста фибринового тромба. Такую же функцию выполняет фибринолитическая система, которая не только ограничивает рост фибринового тромба, но и обеспечивает удаление тромботических масс из тока крови.
Второй механизм регуляции образования тромбина состоит в том, что в организме синтезируется и циркулирует каталитически неактивный зи-моген тромбина — протромбин. Активация протромбина (фактора II), синтезируемого в печени, происходит на тромбоцитах. В этом процессе участвуют анионные тромбоцитарные фосфолипиды, ионы Са2+ факторы Va и Xa. В результате дегрануляции тромбоцитов под действием каких-либо агонистов (чаще всего коллагена) анионные фосфолипиды тромбоцитарных мембран переходят на наружную сторону и связывают ионы Са2+ и протромбин. Тромбоциты содержат фактор V, который в активированной форме соединяется со специфическими рецепторами на мембране тромбоцитов. В свою очередь фактор V является рецептором для фактора Xa, который связывает протромбин и каталитически расщепляет неактивную молекулу протромбина с образованием полипептида тромбина.
Внешний путь активации фактора Х запускается под действием фактора VIfe и тканевого фактора (ТФ) после повреждения ткани5. Предшественник фактора VIfe — фактор VII — синтезируется в печени и может активироваться тромбином или фактором Ха. Фактор VII обладает довольно высокой эндогенной активностью. Небольшое его количество (около 1% от общего количества VII фактора) постоянно находится в плазме в активированном состоянии. Только в присутствии ТФ фактор VII активирует факторы Х и IX. Существует два пути активации Х фактора комплексом ТФ^Па. Первый (его еще называют альтернативным) включает превращение связанного с эндотелием фактора ГХ в ГХа, который в присутствии фактора VIIIa и Са2+ превращает фактор Х в Ха. Этот
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 6 6
6
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
путь свертывания, в котором участвуют компоненты внешнего и внутреннего пути свертывания, менее эффективен, чем классический быстрый внешний путь, при котором комплекс ТФ:УПа непосредственно ги-дролизует фактор Х в Ха2, 5. Таким образом, эти два пути активации фактора X связаны взаимной активацией факторов XII и VII, VII и IX. Необходимо помнить, что важную роль в гемостазе играет положительная и отрицательная обратная связь. Многие реакции каскада свертывания крови регулируются с помощью механизма положительной обратной связи. Например, при активации VII фактора свертывания крови возможна реакция аутоактивации.
Ингибиторы свертывания крови
Естественные механизмы ограничения тромбообразования включают две системы ингибиторов, контролирующих активацию свертывания крови1, 2 (таблица 4.1.):
• ингибиторы сериновых протеаз — ингибируют активированные факторы свертывания крови;
• система белка С — инактивирует активированные кофакторы.
Таблица 4.1. Наиболее важные белковые ингибиторы протеаз крови
Ингибиторы Специфичность
Антитромбин III Факторы IIa, Xa, IXa
а2-макроглобулин Неспецифический
Ингибитор тканевого фактора (TFPI) Фактор Xa, VIIa/ТФ-комплекс
Кофактор гепарина II Фактор IIa, химотрипсинподобные энзимы
