Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 42
2
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
-е-
В исследовании Т.Л. Тихоновой и Т.М. Решетняк, включавшем 131 больного (86 больных СКВ, в том числе 63 с АФС и 45 больных первичным АФС), лейденская мутация и мутация в гене протромбина были обнаружены у 6% пациентов с АФС. Ни у одного из пациентов с СКВ без АФС они обнаружены не были. Наиболее часто при АФС выявлялась генетическая мутация С 677Т в гене 5,10 метилентетраги-дрофолатредуктазы (МТГФР) (таблица 2.3). Напомним, что этот фермент принимает участие в метаболизме гомоцистеина и мутация гена ассоциируется с различными формами сосудистой патологии — венозными и артериальными тромбозами, ИБС, диабетической анги-опатией.
Таблица 2.3. Встречаемость мутации МТГФР при СКВ и АФС
Вид мутации СКВ СКВ с АФС Первичный АФС Контроль
(п=23) (п=63) (п=45) (п=30)
Гомозиготная 0* 13 (20,6%) 2 (4,4%)* 2 (6,7%)
Гетерозиготная 8 (34,8%) 17 (27,0%) 22 (48,9%) 11 (36,7%)
-е-
* р<0,05 по сравнению с СКВ с АФС
Как видно из таблицы 2.3, гомозиготная мутация МТГФР чаще наблюдалась при СКВ с АФС, чем при первичном АФС.
Совсем недавно Л.А. Калашниковой было проведено изучение перечисленных выше генетических маркеров у 44 пациентов с первичным АФС, перенесших ишемический инсульт. Какой-либо связи между наличием мутаций и клиническими проявлениями АФС не обнаружено.
Ингибитор активатора плазминогена 1 (ИАП-1)
Уровень ИАП-1 в плазме зависит от полиморфизма делеция/вставка гуанозина (4G/5G) в области промотера гена ИАП-149. Аллель 4G ассоциируется с увеличением экспрессии ИАП-1, а полиморфизм 4G/5G — с развитием тромбоза50. В недавних исследованиях обнаружена ассоциация между полиморфизмом 4G/5G гена ИАП-1 и развитием артериального тромбоза при АФС51.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 43
3
ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность
Fcy-рецепторы (FcP-IIa)
Fc-рецепторы (Р) типа Па экспрессируются на нейтрофилах, моно-нуклеарных фагоцитах, тромбоцитах и ЭК. Полиморфизм гена этих рецепторов связан с интенсивностью иммунного ответа, опосредованного IgG2 антителами, и может играть определенную роль в развитии аутоиммунных реакций. Описаны 2 аллельные формы рецепторов, отличающиеся единственной аминокислотой в положении 131 (гистидин или аргинин). Н131 аллель ассоциируется с сильным, а R131 аллель — со слабым Fc-рецепторным связыванием IgG2 иммунных комплексов52. Последнее, как считают, может предрасполагать к развитию СКВ. С другой стороны, носительство Н131 связано с более сильной Fc-зависимой активацией моноцитов, тромбоцитов и ЭК в рамках IgG2-иммунного ответа, а также с тенденцией к гиперкоагуляции. Согласно одной из гипотез, аФЛ, связываясь с фосфолипид-белковым комплексом на мембране тромбоцитов эндотелиальных и других клеток, вызывают их активацию за счет перекрестного связывания Fc-рецепторов типа II ^суР-Па)53. Поскольку аутоиммунные аФЛ относятся к L3G2 изотипу (глава 5), предполагается, что именно носительство Н131 аллеля предрасполагает к развитию АФС. Метаанализ результатов определения аллельных форм Fc^^^^ показал, что в целом у больных АФС преобладает RR-генотип. При первичном АФС НН-генотип встречается несколько чаще, чем при вторичном. При этом риск развития АФС у гомозигот по НН был выше, чем у гетерозигот. Однако, исходя из теоретических предпосылок, можно предполагать, что RR-генотип также может увеличивать риск развития АФС, по крайней мере вторичного. Имеются данные, что подвергнутые апоптозу эн-дотелиальные и другие клетки являются основным источником аутоан-тигенов, а ослабление их физиологического клиренса способствует развитию аутоиммунной патологии. В процессе апоптоза анионные фосфо-липиды перераспределяются с внутренней на внешнюю сторону мембраны. Это приводит к увеличению связывания р2-ГПЛ с биомембраной подвергнутых апоптозу клеток, и тем самым может индуцировать синтез аФЛ. Распознавание ФЛ^ГП-I комплекса аФЛ приводит к опсониза-ции апоптозных клеток, которые затем фагоцитируются макрофагами, экспрессирующими FcyR Поскольку аФЛ принадлежат к L3G2 подклассу,
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 44
4
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
они могут недостаточно эффективно опсонизировать подвергнутые апоптозу клетки у гомозигот по RR аллелю. В свою очередь дефект клиренса апоптозных клеток вызывает воспалительный ответ в большей степени, чем противовоспалительный, что способствует развитию аутоим-мунитета. Кроме того, длительное присутствие апоптозных клеток способствует экспрессии прокоагулянтных веществ, что обусловливает дополнительный риск образования тромбов. Действительно, при СКВ синтез аФЛ развивается раньше и выражен в большей степени именно у носителей RR-генотипа.
Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
Имеются данные о связи полиморфизма вставка (1)/делеция (D) гена АПФ (известен также как ген дипептидилкарбоксипептидазы 1) с развитием тромбозов и стенозов артерий54, 55. У лиц с DD генотипом обнаруживают высокий уровень АПФ и повышенный риск ИБС и мозгового инсульта. Полагают, что увеличение продукции АПФ у лиц с D аллелем увеличивает риск артериальных тромбозов за счет гемодинамических эффектов ренин-ангиотензиновой системы56, 57. Кроме того, имеются данные о связи D аллеля с эндотелиальной дисфункцией58. Все это вместе взятое послужило основанием для изучения полиморфизма АПФ при АФС. N.M. Lewis и соавт.59 обследовали 93 пациента (51 больной — с первичным АФС, 42 больных — с АФС на фоне СКВ). Многофакторный анализ продемонстрировал связь гиперлипидемии, сахарного диабета, артериальной гипертонии и возраста с развитием артериальных тромбозов при СКВ (r=0,029), но распределение D аллеля не отличалось от нормы и не было связано с артериальными тромбозами.
