Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
и невысокой белково-синтетической активностью в безъядерных тромбоцитах. Хотя T1/2 аспирина составляет только 20 мин, его антиагрегант-ное действие сохраняется около 10 дней. Это соответствует продолжительности времени, необходимого для образования новых тромбоцитов. Восстановление функции тромбоцитов после однократного приема аспирина развивается постепенно, примерно на 10% в день. Необходимо также иметь в виду, что для функционирования системы гемостаза достаточно 20% тромбоцитов с нормальной активностью ЦОГ-1. Однократный прием аспирина в низкой дозе (100 мг) в большинстве случаев эффективно подавляет синтез ТхА2 у здоровых людей и пациентов с ате-росклеротическим поражением сосудов. Максимальное подавление ЦОГ развивается через 24 часа, однако при длительном приеме аспирина антиагрегантный эффект накапливается.
По сравнению с другими препаратами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин и др.), аспирин обладает более слабой антиагрегантной активностью. Поэтому возникает вопрос, является ли подавление агрегации тромбоцитов единственным механизмом, определяющим клинически значимый профилактический эффект аспирина в отношении развития тромбозов3, 5-7.
В настоящее время накоплено значительное количество данных о многообразных эффектах аспирина, не зависящих (или только частично зависящих) от блокады ЦОГ7, 8.
По данным экспериментальных исследований, аспирин обладает следующими основными ЦОГ-независимыми эффектами:
• снижает уровень ряда медиаторов воспаления: ICAM-1, МХБ-1, ФНО-а и других цитокинов in vitro и in vivo9;
• угнетает пролиферацию клеток, стабилизирует атеросклеротическую бляшку10 и синтез ТФР-? в культуре ГМК сосудистой стенки11;
• предотвращает эндотелиальную дисфункцию12, 13;
• подавляет рост Chlamydia pneumoniae, вызывающей активацию NF-кВ14, 15;
• предохраняет ЛНП от окислительной модификации16;
• предохраняет ЭК от окислительного стресса17;
• ингибирует транскрипцию гена ЦОГ-218;
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 3 84
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
• снижает вирулентность некоторых микроорганизмов (Staphylococcus aureus)19.
По данным исследования Physicians Health study, лечение аспирином особенно эффективно у больных ИБС с повышенным уровнем СРБ20, а при остром коронарном синдроме оно приводит к снижению уровня СРБ9. Все это вместе взятое дает основание предположить, что даже в низких дозах аспирин обладает определенной противовоспалительной активностью, которая может дополнять антиагрегационный эффект препарата.
НПВП и ингибиторы ЦОГ-2
Согласно общепринятой в настоящее время концепции, в основе противовоспалительной и анальгетической активности НПВП лежит блокада ЦОГ-2, а угнетение активности ЦОГ-1 является основным механизмом развития побочных реакций, по крайней мере со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)1, 2 21. Эффективность и токсичность стандартных НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обоих изоформ ЦОГ. Это обусловило активную разработку нового класса НПВП — так называемых ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб (Целебрекс, Пфайзер), рофекоксиб и др.), которые обладают более низкой частотой развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению со стандартными НПВП21-23. Однако в последние годы появились новые факты о физиологической (или адаптационной) роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ24, в первую очередь в отношении регуляции сосудистого гомеостаза23, 24.
Исходя из некоторых теоретических предпосылок, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию аспирина в низких дозах25. Эти препараты могут снижать ЦОГ-2-зависимый синтез PGI2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый синтез ТхА2 тромбоцитами (рисунок 14.3). Полагают, что это может приводить к нарушению баланса PGr/ТхА^ а следовательно, к активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 3 85
ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома
Тромбоциты
Эндотелиальные клетки
-Q-
ЦОГ-1 Х-*
Неселективные НПВП
Ингибиторы ЦОГ-2
Тромбоксан (TxA2)
Сужает сосуды Способствует агрегации тромбоцитов
Гемостаз
Тромбоз
ЦОГ-1
ЦОГ-2
Простациклин (PGI2)
Расширяет сосуды Подавляет агрегацию тромбоцитов
Рис. 14.3. Действие НПВП и ЦОГ-2 ингибиторов на синтез ТхА2 и PGI2
-о-
тромбообразования. При изучении мышей, дефицитных по PGI2 рецепторам (IP) или TхA2 рецепторам (TP), обнаружили, что у IP-дефицитных мышей наблюдается увеличение индуцированной повреждением сосудистой пролиферации и агрегации тромбоцитов по сравнению с мышами, дефицитными по TF-рецепторам, или мышами, получавшими антагонисты TP26. В других исследованиях было показано, что ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают частоту образования тромба при экспериментальном повреждении коронарной артерии у собак27, а экспрессия ЦОГ-2 играет определенную роль в защите миокарда в позднюю фазу ишеми-ческого прекондиционирования28. Однако истинное значение этих экспериментальных данных до конца не ясно. Во-первых, ингибиторы ЦОГ-2 только частично подавляют ЦОГ-2-зависимый синтез PGI2 и не затрагивают ЦОГ-1-зависимый синтез. Кроме того, концентрация PGI2 в системной циркуляции существенно ниже концентрации, необходимой для эффективной блокады агрегации тромбоцитов24. Наконец,
