Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
Генетическая предрасположенность
Синтез аФЛ, как и многих других аутоантител, имеет несомненную генетическую основу17. По данным семейно-генетических исследований, отмечено повышение частоты выявления аФЛ в семьях больных АФС. Описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной се-мьи18-20.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 39
S
.ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность
s
Анализу связи между развитием первичного и вторичного (связанного с СКВ) АФС (или синтезом аФЛ) и антигенами главного комплекса гистосовместимости посвящено очень большое число исследований (таблица 2.2).
Таблица 2.2. Связь между аллелями ГКГ и аФЛ при различных заболеваниях
Заболевание Тип аФЛ HLA Частота* Авторы
Первичный АФС аКЛ DR4, DRw53, DQw3 — 20
Первичный АФС аКЛ DR4, DRw53 56, 83 21
Первичный АФС ар2-ГП-! DRB1*1302—DQA1*0102 DQB1*0604/5/6/7/9 14 22
Первичный АФС аФС/аФЭ DRB1*04—DQA1*0301/2— DQB1*0301/4 31—31 23 35
СКВ аКЛ DR7 61 24
СКВ аКЛ DR4 87 25
СКВ аКЛ DR4, DR7, DRw53 81 26
СКВ аКЛ DRB1*0901 41 27
СКВ аКЛ DR, DQ Ассоциация отсутствует 28
аКЛ DR Ассоциация отсутствует 29
СКВ аКЛ DPB1*1401, 0301 45 30
СКВ аКЛ DRB1*0402/3, DRB1*07 DQA1*0202, DQA1*0301 DQB1*0302 DPB1*1501, DPB1*2301 75/56, 36 36, 47 45 5, 8 31
ар2-ГП-! DRB1*0402/3 DQB1*0302 DPB1*0301.DPB1*1901 67/56 50 35, 4
Первичный АФС+СКВ ар2-ГП-! DQB1*0302 DR4—DQB1*0302 (DQ8) DRB1*1302 (DQ8)—DQB1*0604/5 32 64—64 36—36 32
* % у аФЛ-позитивных пациентов
s
39
S
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 4p
0
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
Предполагается, что связь между развитием АФС и аллелями HLA в большей степени отражает генетическую предрасположенность к синтезу аФЛ, а не к развитию клинических проявлений собственно АФС17. Например, некоторые аллели HLA (HLA-DR4, D7, DRw53, DQB1*0302) чаще встречаются как при первичном, так и при вторичном АФС, связанном с СКВ, для которой характерен другой набор аллелей HLA (DR2, DR3, DRw52). Кроме того, различные типы аФЛ (аПТ, аФС, ФЭ и аКЛ) ассоциируются с теми же самыми аллелями HLA, и эта связь прослеживается в различных этнических группах. К аллелям HLA, которые наиболее часто связаны с развитием АФС, относят HLA-DRB1*04 (DR4), DRB1*07 (DR7), DRB1*1301 (DR6), DRw53, DQA1*0102, DQA1*0201, DQA1*0301, DQB1*0302 (DQ8), DQB1*0604/5/7/9.
Тем не менее трудно исключить, что перечисленные выше аллели находятся в неравновесном сцеплении с другими более важными генами системы HLA. Например, имеются данные, что гиперпродукция аФЛ связана с генетически обусловленными дефектами комплемента (C4A/C4B дефицит)33, 34. Кроме того, частота аллелей HLA зависит от этнической принадлежности пациентов. Установлено также, что с генетической точки зрения СКВ и АФС являются различными заболеваниями. Действительно, носи-тельство DR3 аллеля играет значительную роль в предрасположенности к СКВ35. В то же время при первичном АФС частота этого аллеля снижена, а преобладает носительство DR4, DR7, DRw53, DQB1*0302. Напротив, при СКВ эти аллели встречаются преимущественно у пациентов с АФС.
Очевидно, что аллели HLA вносят только частичный вклад в генетическую предрасположенность к развитию АФС.
Поскольку даже минимальные генетически обусловленные изменения белков свертывающей системы крови могут приводить к выраженному увеличению риска тромбозов, особый интерес представляет изучение генетического полиморфизма генов, кодирующих синтез этих белков при АФС.
P2-ITI-I
При изучении генетического полиморфизма гена р2-ГП-1 выявлены 4 точечные мутации аминокислотных последовательностей в положении
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 41
1
ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность
88, 247, 306 и 3 1 636. Особый интерес представляет полиморфизм гена в положении 247, в котором принимают участие валин (Вал) и лейцин (Лей), локализованные между фосфолипидсвязывающей областью пятого домена и четвертым доменом. Полагают, что именно в этом участке молекулы P2-Ol-I формируется скрытый эпитоп, который распознается "патогенными" ар2-ГП-Р7. Высказано предположение, что аутоантиген-ные свойства р2-ГПЛ могут быть связаны с отсутствием метиленовой группы (—СН2) в Вал247, что предотвращает образование водородных связей с лизином246 в 4-м домене. Установлено, что уровень ар2-ГПЛ существенно выше у пациентов с генотипом Вал/Вал, чем Лей/Лей38-40. Это позволяет предположить, что полиморфизм р2-ГПЛ играет важную роль в патогенезе АФС.
Лейденский фактор V и ген протромбина
Врожденная резистентность к активированному белку С, связанная с единичной мутацией фактора V (лейденский фактор V), — самый частый врожденный дефект, ведущий к гиперкоагуляции41. Распространенность этого дефекта в популяции составляет 3—8%, а среди пациентов с тромбозом глубоких вен — 15—20%. Мутация гена протромбина обнаруживается в популяции с частотой 2—5% и также рассматривается как независимый фактор риска венозных тромбозов41. Кроме того, получены данные, что мутации этих генов предрасполагают к развитию и артериальных тромбозов42. Однако наличие мутации фактора V (лейденский фактор) приводит к сравнительно небольшому увеличению риска тромбозов у пациентов с АФС43-47. Например, по данным M. Chopra и соавт.47, несмотря на то что у пациентов с аКЛ частота мутации фактора V была выше, чем у пациентов без тромбозов (ОР=4,9), другие факторы риска (ВА, мужской пол и артериальная гипертония) были более существенными для развития тромбозов. Поэтому влияние лейденского фактора V на риск тромбоза оказалось недостоверным (р=0,13). Мутация гена протромбина вообще не была связана с развитием тромбозов у пациентов с аФЛ. По нашим данным, гетерозиготная мутация гена фактора V была выявлена только у 2 пациентов с АФС (n=21) и не была выявлена ни у кого из пациентов c CH3 без АФС (n=12). Мутации гена протромбина не были выявлены48.
