Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
Тем не менее в настоящий момент отсутствуют исследования, посвященные взаимосвязи между уровнем ИК и развитием атеросклеротичес-кого поражения сосудов при СКВ.
Аутоантитела Антифосфолипидные антитела
При СКВ частота тромбозов выше у тех больных, у которых гиперпродукция аФЛ сочетается с гипертриглицеридемией116. У больных СКВ и первичным АФС увеличение уровня в сыворотке аФЛ ассоциируется со снижением ХС, ХС-ЛВП и апо А1, а также увеличением Лп(а) в сыворотке59. У больных СКВ, особенно на фоне гиперпродукции аФЛ и увеличения Лп (а), наблюдается ослабление фибринолити-ческой активности крови117, часто сочетающееся с увеличением концентрации ингибитора активатора плазминогена59, 118. По нашим данным, при СКВ синтез аФЛ коррелирует с увеличением концентрации антигена фактора Виллебранда119. Известно, что увеличение концентрации ингибитора активатора плазминогена и фактора Виллебранда
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 322"
22
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
(а также фибриногена) являются факторами риска атеротромбоза в популяции.
Роль аРг-ГП-І и антител к оЛНП (анти-оЛНП)
В настоящее время получены данные, свидетельствующие как об "атерогенных", так и "антиатерогенных" свойствах Р2-ГП-І при АФС. По данным экспериментальных исследований, иммунизация мышей с дефицитом ЛНП-рецепторов и мышей без гена аполипопротеина Е (knockou) путем введения Р2-ГП-І приводит к развитию выраженного раннего атеросклеротического поражения сосудов120, 121. Кроме того, адаптивный перенос лимфоцидных клеток (спленоцитов и клеток лимфатических узлов) от мышей, премированных Р2-ГП-І, ЛНП-дефицит-ным мышам, приводил к развитию жировых пятен в сосудистой стенке у мышей-реципиентов122. Характерной особенностью этих лимфоидных клеток была выраженная пролиферация при стимуляции Р2-ГП-І и синтез ИФН-у, обладающего провоспалительной и проатерогенной активностью (глава 5). Представляет также интерес тот факт, что введение ?2-ГП-I ЛНП-дефицитным мышам в "толерогенном" режиме снижало интенсивность развития атеросклероза на фоне кормления пищей с высоким содержанием жира, что, вероятно, было связано с усилением синтеза "антиатеросклеротических" цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10. Морфологическое исследование атеросклеротической бляшки человека позволило обнаружить отложение Р2-ГП-І в субэндотелии вблизи инфильтратов, состоящих из СВ4+Т-лимфоцитов123. Эти данные позволяют предположить, что Р2-ГП-І является одним из потенциальных "проатерогенных" антигенов, индуцирующих развитие ТЬЛ-зависимого Т-клеточного иммунного ответа124.
Как уже отмечалось, важную роль в патогенезе атеросклероза играет перекисное окисление ЛНП (глава 6); а увеличение уровня анти-оЛНП связано с атеросклеротическим поражением коронарных сосудов, про-грессированием атеросклероза каротидных артерий и развитием ИМ.
Примечательно, что поверхностная конфигурация оЛНП, включающая апо В и монослой, состоящий из ФЛ и ХС, во многом напоминает "антигенный эпитоп", с которым взаимодействуют аФЛ, образующиеся
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 32<3
23
.ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС
в процессе взаимодействия анионных ФЛ и Р2-ГП-І. a-оЛНП часто присутствуют в сыворотках больных СКВ, содержащих аФЛ125-132, причем аФЛ обладают способностью перекрестно реагировать с оЛНП127, 128. АФЛ и моноклональные анти-оЛНП перекрестно реагируют с окисленным кардиолипином120. По данным S. Horkko и соавт.131, в сыворотке больных с АФС аКЛ реагируют с комплексом, состоящим из окисленного КЛ и Р2-ГП-І.
О важной роли выработки антител против оЛНП свидетельствуют данные экспериментальных исследований на мышах линии (NZWXBXSB)F1 (модель СКВ), у которых спонтанно развивается ок-клюзионное поражение коронарных артерий, а в сыворотке обнаруживаются как аФЛ, так и анти-оЛНП133. При этом моноклональные Р2-ГП-1-зависимые антитела, полученные при гибридизации селезеночных клеток (NZBXBXSB)F1, обладают способностью перекрестно реагировать с оЛНП, в то время как моноклональные Р2-ГП-1-незави-симые аФЛ не распознают оЛНП. Примечательно, что сам Р2-ГП-І частично ингибирует захват и протеолитическое расщепление оЛНП макрофагами и таким образом обладает определенной антиатерогенной активностью. В присутствии моноклональных антител к Р2-ГП-І захват оЛНП макрофагами существенно усиливается134. При этом установлено, что основным лигандом, отвечающим за связывание Р2-ГП-І и оЛНП, является 7-кетохолеэфир-9-карбоксинонаноат (oxLig-1). По данным K. Kobayashi и соавт.135, в сыворотке больных АФС оЛНП образует стабильный, недиссоциирующий комплекс с Р2-ГП-І, причем образование этого комплекса и синтез антител к нему коррелируют с развитием артериального тромбоза. Ранее высокое содержание аФЛ в ЦИК, выделенных из сыворотки больных АФС, обнаружили L. Arfos и K. LefVert136.
В недавних исследованиях показано, что основным компонентом, определяющим антигенные свойства оЛНП, является лизофосфатидил-холин (ЛФХ), который обнаруживают в атеросклеротических бляшках137. При СКВ наблюдается увеличение уровня как анти-оЛНП, так и анти-ЛФХ138. Несомненное значение имеет и то, что ЛФХ образуется в процессе ферментного гидролиза фосфатидилхолина (основной липидный
