Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
Тромбоциты имеют два вида рецепторов к АДФ: ионный капал (Р2Х,), лнгапд в этом случае связывается с «воротами» рецептора и G-белок-связанный рецептор, который ответственен за изменение формы тромбоцитов и тромбощгтарпую агрегацию (P2Y1). В последние годы появились данные о том, что как тиклопидин, так и клопидогрель ппгнбируют активность и третьего вида рецепторов к АДФ, который стимулирует циклическую адепплатцпклазу (Р2ТЛЦ). Аптитромбоцитариый эффект клопидогреля связан с необратимым снижением количества мест связывания АДФ, без изменения аффинности рецепторов. Однако обнаружен и активный метаболит клопидогреля, который вызывает необратимые пзмепе-
451
ния и Р2ТХ|1 рецепторе, вызывая образование дисульфилного мостика в области остатков цистеина.
До 90% однократной дозы, принятой per os, тиклопидина быстро абсорбируется. Максимальные концентрации в плазме появляются через 1-3 часа после приема 250 мг. Концентрации тиклопидина в плазме возрастают втрое при приеме двойной суточной дозы на протяжении 2-3 недель. Более 98% тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Метаболит тиклопидина - 2-кето-ироизводное - обладает большей антнтромбоцитарной активностью.
Приблизительное время нолувыведения тиклопидина составляет 24-36 часов. Ограничивают применение препарата тяжелые побочные эффекты (лейкопения в 1% случаев, геморрагии у 5% пациентов и др.). Принимают тиклопидин по 250 мг два раза в день. Он особенно эффективен у пациентов, которые не переносят аспирин.
Другое вещество из группы тиенопирамидов - клоиидогрель. По сравнению с тиклопедином, клопидогрель оказывает свой анти-тромбоцнтарный эффект в значительно меньшей дозе (75 против 500 мг), а активные метаболиты обеспечивают кумулятивный эффект на тромбоциты.
Фармакокинетика клопидогреля значительно отличается от таковой тиклопидина. Клопидогрель ингибирует АДФ-индуцирован-ную агрегацию тромбоцитов дозозависимо. Снижение агрегацион-ной способности тромбоцитов развивается через 2 часа после приема 400 мг препарата и остается относительно стабильной в течение 48 часов. После повторного приема 500-100 мг клопидогреля АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов на второй день составляет до 30%, а в последующие дни - 40-60%.
6.4. Ингибиторы тромбоксанового пути
Значительный интерес привлекли исследования, направленные на создание веществ, ингибирующих тромбоксансинтетазу. Такие средства теоретически должны более направлено и эффективно подавлять агрегацию тромбоцитов. Синтезировано несколько препаратов с подобным механизмом действия (дазоксибен, сулотробан). Однако эти препараты оказались малоэффективными, так как накапливаются множество простаноидов циклооксигеназного пути, которые сами по себе обладают стимулирующей агрегацию тромбоцитов активностью.
Более успешным оказалось применение препаратов смешанного действия, которые блокируют как тромбоксансинтетазу, так и тром-боксановыс рецепторы тромбоцитов. К этой группе относятся пико-
452
тамид и ридогрель. Эти препараты также повышают локальное аи-тиагрегантное действие простациклина и путем повышения уровня цАМФ в тромбоцитах снижают агрегацию. Также показано, что ридогрель потенцирует лизис тромба через активацию ТПА.
6.5. Антагонисты ГП llb/llla
Конечный этап агрегации тромбоцитов в виде формирования межтромбоцитарных мостиков между рецепторами ГП IIb/ІПа и фибриногеном, фактором Виллебранда) одинаков при стимуляции тромбоцитов любыми агентами. ГП IIb/ІПа рецептор представляет из себя Са2+-зависимый нековалентно связанный а/ ? гете-родимер, относящийся к семейству интегриновых рецепторов. ГП Ilb/IIIa рецептор взаимодействует с фибриногеном, распознавая остатки 400-411 в 3-цепи фибриногена. Кроме этого, эти рецепторы взаимодействуют с фактором Виллебранда, фибриногеном, витро-нектином, распознавая их RGD-последовательность. ГП НЬ/Ша рецепторы являются одними из наиболее постоянных рецепторов, расположенных на тромбоцитарной мембране, кроме этого этот тип рецепторов присутствует внутри а-гранул тромбоцитов. На покоящихся тромбоцитах ГП Ilb/IIIa рецепторы находятся в неактивном состоянии. Однако при повышении внутрицитоплазматического кальция, активации фосфолипазы С и увеличении протеинкиназы С происходит экспозиция фибриноген-связывающих центров в рецепторе.
Важным направлением в разработке антитромбоцитарных средств являются блокаторы ГП Ilb/IIIa рецепторов. Разработано несколько видов блокаторов рецепторов ГП IIb/ІПа: антительные, пептидные и непептидные.
К антительным блокаторам рецепторов относятся «химерные» антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител к ГП ПЬ/Ша рецепторам и константного участка иммуноглобулина человека. Разработан препарат с7ЕЗ (РеоПро «Lilly-Centrocor», ам-биксимаб). Амбиксимаб представляет из себя химерный монокло-нальный фрагмент антитела (с7ЕЗ Fab) с молекулярной массой около 48 КДа. Связывание этого препарата с ГП Ilb/IIIa происходит в двух местах: через RGD-последовательность и через KQAAGDV (линил-глутамил-аланин-глицин-аспарагиновая кис-лота-валин) - последовательность. Также амбиксимаб связывается с витронектиновым рецептором (ocv?3) и лейкоцитарным рецептором антигена макрофага-1 (Мас-1 или CDl lb/CD18a). Клинические эффекты данного действия пока не раскрыты. При введении амбик-симаба в организм, происходит связывание препарата с ГП Hb IHa ре-
