Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Макацария А.Д. -> "Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови" -> 191

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.

Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров С.В. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови — М.: Триада-Х, 2002. — 496 c.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка): sdvskvapr2002.djvu
Предыдущая << 1 .. 185 186 187 188 189 190 < 191 > 192 193 194 195 196 197 .. 212 >> Следующая


За последнее десятилетие было описано достаточное количество рецепторов, каждый из которых способен был активировать/ ингибировать функциональную активность тромбоцитов. Тромбин яваляется одним из важнейших стимуляторов активации тромбоцитов. Механизм его действия на тромбоциты тесно связан с функционированием тромбоцитарных рецепторов, антагонисты которых должны быть достаточно эффективны при лечении различных коронарных синдромов. Однако несмотря на то, что было синтезировано несколько таких антагонистов, ни один из них не связывался

446

с тромбиновым рецептором с должной аффинностью. Причина этого, возможно, кроется как в технологических ограничениях, так и в том, что тромбиновые рецепторы, расположенные на тромбоцитах, несколько отличаются по своему строению от таковых, расположенных

на клетках гладкой мускулатуры.

На тромбоцитарной мембране экспрессированы как активирующие, так и ингибирующие функцию тромбоцитов рецепторы. Был описан белок с молекулярной массой 100 кДа - агрегин - идентичный субъединице GPIIb, и возможно, он является рецептором АДФ. Серотонин взаимодействует с 5HT2 рецепторами, а норадре-налин с сс2-адренергическими рецепторами. Был выделен и синтезирован рецептор к TXA2, однако появились данные о том, что существует дополнительный рецептор для данного агониста. Потен-

циально появилась возможность воздействовать на рецепторы коллагена (GPIaIIa, GPIV, GPVI), однако функционально важные ре-

цепторы из этой группы не выявлены.

К ингибирующим функцию тромбоцитов рецепторам относятся простациклиновые рецепторы, активирующие аденилатциклазу и приводящие к синтезу цАМФ. Увеличение уровня цАМФ в тромбоците приводит к снижению функциональной активности тромбоцитов и снижению экстернализации GPIIbIIIa. PgG2 и PgH2 являются субстратами тромбоксансинтетазы, следовательно НПВС, ингибирующие активность ЦОГ, приводят и к снижению этих веществ. Общие представления о механизмах действия антитромбоцитар-ных препаратов разных групп отражены на рисунке 105.

1 - Аспирин и НПВС; 2 - Дазоксибен и аналоги имидазола; 3 - Сулотробан, далыробан; 4 - РдЕ1 и аналоги простациклина; 5 - Ингибиторы тромбина; 6 - Тиклопидин; 7 -Антагонисты НЫИа; 8 - Ингибиторы рецептора фактора Вилленбранда.

8

7

ТрлмПііііоіп.ііі peilen юр

Рис. 105. Мишени антиагрегантов

447

6.1. Ингибиторы циклооксигеназы

Наибольшее распространение в профилактике тромботпческих осложнений получила ацетилсалициловая кислота Ацетилсалициловая кислота имеет множество патентованных названий, среди которых наибольшее распространение получил аспирин. В России препарат выпускает в таблетках по 250 и 500 мг. Кроме того, зарегистрированы Аспирин в таблетках 500 мг (Bayer), Аспирин УПСА в таблетках 500 мг и пакетиках 100 мг, Тромбо ACC в таблетках 50 и 100 мг (Lannacher), Аспилайт в таблетках по 325 мг (A&S Pharmaceuticals). Аспирин - наиболее изученный из всех дезагре-гантов.

Механизм действия аспирина заключается в необратимом аце-тплированпи циклооксигеназы. Аспирин селективно ацетилпрует гидроксильпую группу серинового остатка в положении 529 внутри полнпептпдпой цепи тромбоцптарной циклооксигеназы, образуя ковалентную связь. В организме человека известны два типа ЦОГ -ЦОГ-1 - конститутивная форма, присутствует во всех клетках и ЦОГ-2 - иидуцибельпая форма фермента: экспрессия гена и синтез этого фермента начинается только при воздействии па клетки экзогенных стимулов (например, провоспалительных). ЦОГ-1 и ЦОГ-2 являются гомодимерами с молекулярной массой около 72 кДа, состоящие из моиомерпых частей. Каждый димер имеет три домена: ферментный домен, ЭФР-подобпый домен и мембрапо-свя-зывающий домен. Действие аспирина заключается, как уже было сказано в ацетил ироваппи остатка серниа в положении 529 у ЦОГ-1 и 516 у ЦОГ-2. Ацетнлироваиие фермента приводит к блокаде доступа субстрата па эпзиматическую часть молекулы.

Так как аспирин является препаратом с коротким периодом по-лужнзпи (15-20 минут), то он идеально подходит для снижения активности в большей степени ЦОГ-1, нежели чем ЦОГ-2. Так, поданным различных исследований, степень активности в отношении ЦОГ-1 превосходит ЦОГ-2 в 50-100 раз. Следовательно, аспирин в большей степени пнгибируст синтез простапоидов в безъядерных клетках, таких как тромбоциты. Более того, аспирин иигибнрует ЦОГ-1, расположенную в мегакарпоцитах, что приводит к значительному (около 10%) снижению высвобождения тромбоцитов.

В последние годы появилась информация, что TX A2 - дериват арахидоновой кислоты и активатор агрегации тромбоцитов и вазо-копстрпкцпн - синтезируется преимущественно при участии ЦОГ-I1 в то время как его антагонист - простацпклпп - синтезируется в эндотелии сосудов при равном участии как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Исходя из этих данных, можно заключить, что аспирин в большей степени подавляет синтез TX A2.

448

Так как безъядерные тромбоциты не могут синтезировать белки, то в течение 10-дневной жизни они не будут синтезировать новую цпклоокспгеназу- Однако аспирин обладает иеселектпвпым гшги-биторпым действием па цпклоокспгеназу: он иншбнрует оба класса этого фермента, что приводит к ряду нежелательных последствий (болевые ощущения и микрогеморрагии в ЖКТ, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и др.). Следует иметь ввиду, что аспирин подавляет не все функции тромбоцитов -не влияет на их адгезивиость к субэпдотелию и не пнгибирует агрегации под влиянием тромбина, фибриногена и фактора активации тромбоцитов (PAF). Так что широкого распространения в лечении ДВС-синдрома аспирин не получил.
Предыдущая << 1 .. 185 186 187 188 189 190 < 191 > 192 193 194 195 196 197 .. 212 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed