Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
Разработка эндогенных антикоагулянтных гликозаминоглика-нов как антитромботических агентов продолжается в настоящее время.
Обычно их получают из остаточных продуктов при выделении гепарина из тканей млекопитающих: кожи, кишечника, поджелудочной железы, селезенки или почек. Как и коммерческие гепарины, эти гликозаминогликаны (ГАГ) гетерогенны по своему составу. Одним из таких препаратов является Orgl0172 (ломопаран), который представляет собой смесь гепарина, гепаранов, дерматанов и хонд-роитин-сульфата.
Пентозан-полисульфат (также известный как PPS, SP-54, PZ-68 и гемоклар) является полусинтетическим препаратом. К препаратам, состоящим в основном из дерматан-сульфатов, относятся MF701 (Opocrin Laboratories, Corlo, Italy) и OP370 (десмин). Большинство этих препаратов проходят клинические испытания и, вероятно, в скором будущем будут использоваться в качестве антитромботических препаратов в клинической практике.
5. Прямые ингибиторы тромбина
Выделяют два основных класса прямых ингибиторов тромбина: мультивалентные высокомолекулярные ингибиторы - гирудин и гирулог и низкомолекулярные ингибиторы активных центров. Прямые ингибиторы тромбина инактивируют только тромбин, не оказывая влияния на другие факторы свертывания и не требуя присутствия антитромбина III. Связывая и инактивируя тромбин, прямые ингибиторы тромбина подавляют конечную фазу свертывания крови вместе с тромбин-индуцированной агрегацией тромбоцитов. В отличие от гепарина, прямые ингибиторы тромбина не образуют комплексы с тромбоцитарным фактором 4 и не вызывают тромбо-цитопенические кровотечения. Именно благодаря этим свойствам при ряде обстоятельств можно перевести больную на терапию пря-
444
MMMH ингибиторами тромбина. Схематическое изображение механизма действия пряммх ингибиторов тромбина представлено на рисунке 104.
Фнорнн-сніиьшаинцин
цен і р
UU-
~ ^ .HUIII MCCKIl її
ТрпмопіСс^нф
\6сірлі-сііс'цифнміїьіи
нені р
І рОМОШГчЯ
Гнр>.іоі
Рис. 104. Схематическое изображение механизма действия прямых ингибиторов тромбина
В настоящее время разработаны и активно применяются в клинической практике следующие виды прямых ингибиторов тромбина: гирудин и его рекомбииантные производные; гирулог и полиэти-ленгликоль-гирудин; синтетические гетероциклические дериваты; олигонуклеотиды, содержащие тромбин-связывающий участок.
Гирудин - пептид, выделенный из слюны медицинских пиявок. Р-гирудин - также пептид, состоящий из 65 аминокислот. Основное отличие от гирудина заключается в более мощном ингибировании тромбина. Р-гирудин ингибирует не только фибриногеновую и тромбоцитарную активность тромбина, но и другие его свойства, такие как активацию фактора VIII и системы протеина С, высвобождение из эндотелия ТПА, пролиферацию клеток в стенках кровеносных сосудов.
Близки по действию к р-гирудину и гирулог и полиэтиленгли-
KJ
коль-гирудин. однако по некоторым свойствам они превосходят р-гирудин.
К синтетическим гетероциклическим дериватам относят такие препараты как аргатробан, иногатран, их пептидный дериват - эфе-гатран. Наиболее изученным олигонуклеотидом, содержащим тромбин-связывающую последовательность, является дефибротид.
У больных с хроническим ДВС-синдромом подкожные инъекции р-гирудина по 0,1 мк/кг через каждые 8 часов ослабляют коагулопатию потребления. Геморрагические осложнения при применении гирудина наблюдаются редко - до 1,3% случаев. Таким образом, прямые ингибиторы тромбина являются средством выбора при возникновении гепарин-индуцироваиной тромбоцитопении.
Ингибиторы активного центра тромбина в настоящее время проходят испытания III фазы. Единой фармакологической классификации ингибиторов активного центра тромбина не существует,
445
однако по механизмам действия среди них выделяют ингибиторы с обратимым и необратимым характером действия.
Необратимо действующие ингибиторы активного центра тромбина включают в себя алкилирующие агенты - PPACK и ацетнлято-ры - LY806303. PPACK является потенциальным ингибитором, не-ковалентно взаимодействующим с тромбином и алкилирующим активный центр тромбина в области Гис-57.
К обратимо действующим ингибиторам активного центра тромбина относятся вещества, ковалентно и нековалентно связывающиеся с тромбином. Наиболее изученной группой является нековалентно связывающиеся ингибиторы - Иногатран и Аргогатран.
Принципиальные ограничения в применении прямых ингибиторов тромбина заключаются в том, что они потенциально способны вызвать кровотечение и могут быть стимуляторами к выработке аутоаптител. Кроме этого, эффективного антидота, пресекающего действие прямых ингибиторов тромбина, нет.
6. Антитромбоцитарные средства
Тромбоцитарное звено гемостаза играет важную роль в патогенезе целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы (ише-мическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания), в патогенезе маточных кровотечений. При экспозиции в просвет сосуда субэндотелиального матрикса начинается адгезия тромброцитов через взаимодействие тромбоцитарного гликопротеина GPIb и фактора Впллебранда. Взаимодействие тромбоцитов с волокнами коллагена приводит к активации тромбоцитов и конформационным изменениям в гликопротеине GPIIbIIIa, который является рецептором фибриногена на тромбоците. Связывание фибриногена с этим рецептором приводит к агрегации тромбоцитов и высвобождению содержимого гранул и TXA2. Активированные тромбоциты предоставляют свою поверхность для образования теназного или протром-биназного комплексов, что опосредует дальнейшую активацию свертывания крови.