Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
35
Про ієни С
/
/
ІІ[х> і |ю мин и
Акі нітрованими npoiciiii С
Гримони
TpOMOOMOiy.lIIH
К.Н'ІОЧІГЛН
іинорхіикіь
Au їй іромГмиї
Xa
^ Iloucpxiioi її
^ ЖНН'С.ШИ
"^Тромбин
Фпбршіоісіі
Рис. 6. Схематическое изображение антикоагулянтного эффекта
протеина С и гепарин-антитромбинового комплекса
Активация фактора X может происходить при участии внешнего и внутреннего теназного комплекса. Активированный фактор X (Xa) на поверхности активированных тромбоцитов связывается с фактором Va и способствует конверсии протромбина в тромбин. Тромбин в дальнейшем, действуя на фибриноген, запускает процесс образования фибрина. Тромбин и фактор Xa инактивируются молекулами антитромбина, связанными с молекулами гепаран-сульфата на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к образованию антитромбина-Ха и тромбин-антитромбинового комплекса. Активация протеина С происходит при участии тромбина, связанного с тромбомодулином на поверхности эндотелиальных клеток. Активированный протеин С способен инактивировать факторы VIIIa и Va при участии протеина S.
ах -антитрипсин является ингибитором тромбина, активированных факторов IX, XI, XII, плазмина. У с^-антитрипсина есть два ингибиторных участка. Один из них содержит лизиновый или аргиниловый остаток и ингибирует трипсиновую группу протеаз, другой содержит остаток ароматической аминокислоты или лейцина; этот участок отвечает за связывание химотрипси-новой группы ферментов. В сыворотке здоровых взрослых концентрация с^-антитрипсина составляет 2,7 г/л. Увеличение концентрации наблюдается при воспалении и эстраген-гестагеновой терапии.
36
С^инактиватор в настоящее время описан как ингибитор плаз-мина, калликреина и активированных факторов XII, XL В сыворотке крови его содержание составляет 0,25 г/л. Снижение его уровня наблюдается во II и III триместре беременности.
Инициальную фазу свертывания крови блокирует ингибитор пути тканевого фактора (TFPI). TFPI является многовалентным, последовательным ингибитором протеиназ, участвующих в инициальном звене свертывания крови. В крови присутствует как свободная форма TFPI, так и связанная с липопротеинами неактивная форма. Около 80% всего TFPI связано с эндотелиальными клетками; большая часть плазменного TFPI циркулирует в комплексе с липопротеинами (50% - с ЛНП, 26-44% - с ЛВП, 9% с ЛОНП). TFPI прямо ингибирует активированный Xa фактор и по механизму обратной связи подавляет активность комплекса тканевый фактор-фактор Vila.
Действие системы протеина С направлено прежде всего на регуляцию реакций самоусиления образования тромбина и предотвращение тромбообразования в микроциркуляторном русле. Протеин С является одним из ключевых проферментов физиологического механизма антикоагуляции. Концентрация его в крови составляет около 4 мкг/мл, а молекулярная масса - 62 кДа. Протеин С имеет двуцепочечное строение, различают легкую цепь (21 Кда) и тяжелую цепь с Мм 41 кДа. Расшифрована структура протеина С. С N-конца начинается Гла-домен, который играет ключевую роль при связывании с тромбомодулином; далее следуют два ЭФР-подобных домена - они образуют высокоаффинные центры для связывания ионов Ca2+. Вслед за активационным пептидом на С-конце протеина С располагается каталитический домен, который гомологичен другим сериновым протеазам.
Тромбин в циркулирующей крови связывается с поверхностным мембранным белком на эндотелиальных клетках - тромбомодулином (TM). TM представляет собой рецептор клеточной поверхности эндотелия для тромбина. Человеческий TM - гликопептид с молекулярной массой 75 кДа, имеет трансмембранный участок. Тромбомодулин экспрессируется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, синцитиотрофобласте плаценты, эпителии эпидермиса, мегакариоцитах, тромбоцитах, моноцитах, тканевых макрофагах. Особенность тромбомодулина заключается в том, что у него обнаруживаются 6 ЭФР-подобных доменов. Четвертый, пятый и шестой домены образуют комплекс с В цепью тромбина. С четвертым ЭФР-подобным доменом взаимодействует и протеин С.
Связывание тромбина с TM блокирует способность первого катализировать образование фибрина, активировать XIII фактор и тромбоциты. Таким образом, TM действует как своего рода молекулярный «переключатель» субстратной специфичности тромбина. В
37
некоторых сосудах активация протеина С может происходить и в отсутствие комплекса тромбин/ТМ. На эндотелиальных клетках есть специфические мембранные рецепторы (EPCR), способные связывать как протеин С в неактивной и в активной форме. EPCR обнаружены главным образом на эндотелии крупных сосудов: экспрессия этого рецептора снижается с уменьшением диаметра сосуда.
Образовавшаяся активная форма протеина С связывается со своим плазменным кофактором - протеином S на поверхности активированных клеток. Протеин S в плазме циркулирует в двух формах - свободной - функционально активной и в связаннной с С4-связывающим белком, неактивной форме. Образовавшийся комплекс инактивирует факторы Va и Villa. Механизм действия протеина S заключается в том, что связываясь с протеином С он как бы смещает активный центр протеина С, что приводит к резкому усилению протеолитической активности.
