Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - Макацария А.Д.
ISBN 5-8249-0078-7
Скачать (прямая ссылка):
ИФН-1 амма гасі поримыи рецептор
Расі иоримыЙ рецептор ФІIO
J
Рис. 44. Участие медиаторов в развитии CCBO
ра, имеющего молекулярную массу около 26 Кда. Впоследствии процес-синг заключается в расщеплении внеклеточной части ФНОа с высвобождением активного фактора. Известно два типа рецепторов, способных связывать ФНОа - CD120 и CD120b. Стимуляция первого типа рецептора приводит к появлению многих эффектов ФНОа, включая
цитотоксичность, активацию эндотелиальных клеток с экспрессией молекул клеточной адгезии и активацией NFkB. Второй тип рецепторов по многим исследованием является основным в передаче сигнала от мемб-рано-связанного рецептора. Существуют данные, что второй тип рецепторов играет ключевую роль в процессе апоптоза.
ИЛ-1 состоит из двух полипептидов - ИЛ-1 а и ИЛ-1 ?, кодируемых различными генами. ИЛ-l?является преимущественной формой ИЛ-1. Активация ИЛ-l? требует расщепления проформы специфической ИЛ-ф-конвертирующей протеазой (ICE). ИЛ-l? является гормоно-по-добным протеином, оказыающим системный эффект, в то время как ИЛ - Ia является регулятором внутриклеточных и локальных эффектов.
Идентифицировано два типа рецепторов для ИЛ-1. I тип рецепторов имеет молекулярную массу 80 Кда и присутствует на всех типах клеток организма человека. Этот тип рецепторов ответственен за реализацию клеточных эффектов как ИЛ-la так и ИЛ-l?. В
253
настоящее время, ни одна из биологических реакций не связана со вторым типом рецепторов.
3.2.1.2. Интерлейкин-6
Биологические свойства ИЛ-6 являются неоднозначными и включают в себя активацию синтеза белков острой фазы, продукцию иммуноглобулинов, пролиферацию и дифференцировку T-клеток, активацию натуральных киллеров, стимуляцию мегакариоцитов. ИЛ-6 вызывает клеточные эффекты через gpl30, который также может быть активирован ИЛ-11, онкостатином М, кардиотропином -1. Комплекс мембрано-связанного gpl30 и ИЛ-6 вызывает образование gpl30/ gpl30 гомодимера. ИЛ-6 стимулирует гепатоциты для синтеза реак-тантов острой фазы воспаления, включая С-реактивный белок, плазменный амилоид А, с^-гликопротеин, CC1 -антитрипсин и фибриноген. Кроме этого, ИЛ-6 способен значительно увеличивать концентрацию растворимого рецептора ФНОа I типа и антагониста рецептора ИЛ -1.
3.2.1.3. Интерлейкин-12 и интерферон-у
ИЛ-12 синтезируется преимущественно в макрофагах и моноцитах. Основной клеточной целью ИЛ-12 являются Т-лимфоциты и натуральные киллеры. В них ИЛ-12 вызывает усиление продукции ИФНу, стимуляцию пролиферации, стимуляцию цитотоксичности.
Основными продуцентами ИФНу являются активированные натуральные киллеры, Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты. ИФНу вызывает усиление экспрессии класса II главного комплекса гистосовместимости, усиление синтеза IgG.
3.2.1.4. Интерлейкин-10
ИЛ-10 является полипептидом с молекулярной массой 18 кДа. ИЛ-10 синтезируется Т-лимфоцитами, B-клетками, моноцитами и макрофагами. Стимуляция синтеза происходит в результате действия компонентов бактериальной клетки. Также стимулируют синтез ИЛ-10 ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12. Биологическая функция ИЛ-10 заключается в ингибировании продукции провоспали-тельных цитокинов макрофагами; снижении экспресии класса II главного комплекса гистосовместимости, снижении киллерной активности макрофагов в отношении бактерий, супрессии прокоагу-лянтной активности моноцитов.
254
Цитокииами, потенциально вовлечёнными в гемостазиологичес-кие изменения при повреждённой сосудистой стенке на фоне воспаления и инфекции in vivo, являются TNF, IL-l?, IL-би IL-10. Как клинические, так и экспериментальные исследования подтверждают повышенную продукцию этих цитокинов в течение системной инфекции. Как в летальной модели, так и сублетальной эндотоксиновой модели у человека и шимпанзе, TNF - первый цитотоксин, транзитор-но появляющийся в циркуляции; пиковой концентрации он достигает через 90 минут. Вскоре после появления TNF могут обнаруживаться в течение экспериментального сепсиса и эндотоксемии IL-6 и ILIO, при этом обнаружение IL-l?, подобно IL-6 и IL-10, секретирую-щихся вскоре после TNF, связано с летальной моделью сепсиса. Интересно, что освобождение IL-l?, IL-6 и, в меньшей степени, IL-IO в течение экспериментального сепсиса и эндотоксемии, по крайней мере частично опосредованно TNF, так как пассивная иммунизация против TNF ослабляет системные проявления этих цитокинов.
Ингибиция TNF или IL-l? снижает уровень летальности, если она имеет место до внутривенной инфузии LDlOO-дозы эндотоксина или живых бактерий. IL-10 может выполнять защитную функцию при эндотоксемии, по крайней мере, частично за счёт присущего ему свойства ингибировать продукцию провоспалительных ци-тотокинов. Нейтрализация эндогенного IL-10 повышает смертность у мышей с эндотоксемией, в то время как использование рекомби-нантного IL-10 предотвращает эндотоксин-индуцированную летальность. IL-6 не играет значительной роли в патогенезе «токсичности», связанной с системным введением эндотоксина.
Однократное внутривенное введение в виде болюса рекомби-нантного TNF здоровым людям вызывает активацию обоих путей свёртывания крови. Образование тромбина после назначения TNF было оценено по повышенному уровню в плазме F1+2 в течение 6-12 часов после назначения TNF.