Гипохромные анемии - Идельсон Л.И.
Скачать (прямая ссылка):
Путь распада гемоглобина отличается от пути, по которому идет его биосинтез. Увеличение содержания в организме уропорфирина, копропорфирина, протопорфирина, ?-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена никогда не является следствием распада гемоглобина; во всех случаях накопление этих веществ — следствие либо их повышенного производства, либо их недостаточного использования.
СТРУКТУРА ГЛОБИНА
Молекула гемоглобина здорового взрослого человека неоднородна. Основная фракция гемоглобина — гемоглобин А — составляет около 96% всего гемоглобина; 4% приходится на малые фракции; 3,5% составляют гемоглобин А2 и 1—1,5% — гемоглобин F. Эти гемоглобины отличаются друг от друга аминокислотным составом.
Все три фракции гемоглобина состоят из одинакового количества аминокислот —574, которые располагаются в виде полипептидных цепей. Каждый гемоглобин содержит 4 попарно одинаковых полипептидных цепи. Эти цепи называют буквами греческого алфавита в зависимости от аминокислотной последовательности. Гемоглобин А состоит из двух ?-цепей и двух ?-цепей, гемоглобин А2— из двух ?-цепей и двух ?-цепей, гемоглобин F содержит две ?-цепи и две ?-цепи- ?-Цепь гемоглобина состоит из 141 аминокислоты, а ?-, ?- и ?-цепи содержат по 146 аминокислот. Таким образом, все основные нормальные типы гемоглобина содержат одну одинаковую для всех цепь — ?-цепь и вторую, отличающуюся от первой. Так, ?-цепь, входящая в состав гемоглобина F, отличается от ?-цепи, входящей в состав гемоглобина А, порядком аминокислот в 39 позициях, а ?-цепь, входящая в состав гемоглобина Аз, отличается от ?-цепи порядком аминокислот в 10 позициях.
На самой ранней стадии развития эмбриона обнаружены 3 эмбриональных гемоглобина, которые не встречаются на более поздних этапах развития плода, — это гемоглобины: Gower I, состоящий из двух ?,-цепей и двух ?-цепей; Gower II, состоящий из двух а-цепей и двух ?-цепей, и гемоглобин Portland, состоящий из двух ?- и двух ?-цепей. В дальнейшем у эмбриона длиной 16 мм (37 дней беременности) обнаруживаются 3 фракции гемоглобина —42% составляет гемоглобин Gower I, 24% — Gower II и остальное количество составляет гемоглобин F. У плода на 8—10-й неделе беременности количество гемоглобина F составляет 90—95%, а 5—10% составляет появляющийся в этот период гемоглобин взрослого человека — гемоглобин А. При рождении у ребенка содержание гемоглобина F близко к 70%, а к возрасту 4—5 мес снижается до 10%.
Гемоглобин F отличается от гемоглобина А устойчивостью к щелочи. Еще в прошлом веке было показано, что гемоглобин плода в 155 раз более устойчив к воздействию щелочи, чем гемоглобин взрослого человека. Количественное определение гемоглобина F основано на исследовании щелочной устойчивости гемоглобина. Гемоглобин А2 количественно определяют в большинстве случаев электрофорезом в ацетат-целлюлозе.
Синтез различных цепей глобина контролируется различными генами. Гены, контролирующие синтез ?-и ?-цепи, находятся в разных хромосомах. Гены, отвечающие за синтез ?-, ?-, ?- и, вероятно, ?-цепи, находятся в одной хромосоме. В ходе развития эмбриона, плода, родившегося ребенка происходит «включение» синтеза одних цепей и «выключение» других. Так, на ранних этапах эмбрионального развития прекращается синтез ?-цепи и включается синтез ?-цепи, которые после рождения почти полностью заменяются ?- и ?-цепями. Продукция ?-цепей в течение всей жизни постоянна и составляет 1/40 по отношению к выработке ?-цепи. Синтез ?-, ?- и ?-цепей контролируется одной парой генов (двумя аллелями), а синтез ?-цепей, по всей вероятности, — двумя парами генов (четырьмя аллелями), из которых одна пара является главной, а другая побочной.
Различие в структуре между гемоглобином F и гемоглобином взрослого человека связано с разницей в получении кислорода у плода и родившегося человека. Гемоглобин F имеет большее сродство к кислороду, чем гемоглобин А, так как получение кислорода от плаценты сопряжено с большими трудностями, чем получение кислорода из альвеол. Большее сродство гемоглобина F к кислороду сочетается с более низкой способностью гемоглобина F по сравнению с гемоглобином А связывать 2,3-дифосфоглицериновую кислоту, которая способствует понижению сродства к кислороду и более легкой отдаче крови тканям. Ткани плода содержат в норме меньшее количество кислорода, чем у родившегося человека.
Порядок расположения аминокислот в цепях гемоглобина — это первичная структура; она в настоящее время хорошо известна для всех нормальных гемоглобинов. Следующий уровень организации — это вторичная структура. Большая часть полипептидных цепей гемоглобина закручена вокруг своей продольной оси и составляет к-спираль. В полипептидных цепях глобина около 75% составляют спиральные отрезки и 25% — неспиральные участки. Третичная структура отражает пространственное расположение спирализованной полипептидной цепи в белковой молекуле. Perutz и соавт. при помощи рентгеноструктурного анализа показали, что существует некоторое пространство, составленное главным образом гидрофобными группами аминокислот, в котором помещается молекула гема, прикрепленная к глобину 12 аминокислотами. Под четвертичной структурой гемоглобина понимают связь между полипептидными цепями. В гемоглобине А ?-цепь связана с ?-цепью, образуя субъединицу; две такие субъединицы образуют молекулу гемоглобина. В связях ?- и ?-цепей в субъединицу (??? ??-контакты) участвуют 34 аминокислоты. В объединении двух субъединиц (??? ??-контакты) принимают участие 19 аминокислот [Perutz et aL, 1968J.
