Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
Избыток продукта. Как можно видеть на рис. 305-1, конечный продукт ряда реакций — D — регулирует активность Едв — первого фермента этого пути биосинтеза. Нарушение регуляции по принципу обратной связи обнаруживается при нескольких врожденных «ошибках», но биохимические основы этого нарушения не совсем понятны. У некоторых больных с первичной подагрой избыточное образование уратов происходит предположительно из-за дефектности первого фермента пути синтеза пуринов и отсутствия реакции этого фермента на обычные ингибиторы — гипоксантин и аденин. Нарушение регуляций по принципу обратной связи при врожденной гиперплазии надпочечников и врожденном зобном кретинизме обусловлено, вероятно, другими биохимическими механизмами. При этих заболеваниях образование или секреция соответственно адренокортикотропного (АКТГ) и трреотропного (ТТГ) гормонов не подавляется их обычными «серво»-регуля-торами — кортизолом и тироксином, что приводит к гиперплазии и функциональным дефектам в обеих железах-мишенях. Нарушение регуляции по принципу обратной связи — это не единственный механизм, обусловливающий избыток продукта. При заболеваниях, характеризующихся избытком фермента, таких как гиперурикемия, вызванная повышением активности фосфорибозилпирофосфатсин-тетазы (см. гл. 309), избыток продукта обусловлен в основном ускорением превращения предшественника в продукт.
Генетическая гетерогенность
Определенный аномальный фенотип может быть обусловлен не одним, а несколькими генотипами. Генетическая гетерогенность — распространенный и важный феномен. В клинике представление о генетической гетерогенности имеет существенное значение для диагностики, лечения и медицинского консультирования. Выяснение механизмов гетерогенности заболевания необходимо и для понимания возможных путей модификации генома человека. Гетерогенность устанавливают с помощью трех подходов — клинического, биохимического и генетического (табл. 305-1).
Клинические признаки. Без биохимических или генетических данных часто невозможно решить, определяются ли небольшие различия клинических проявлений какого-либо метаболического нарушения у разных лиц разными мутациями или одной и той же мутацией, но модифицированной под влиянием других генов и факторов окружающей среды. Однако сведения, полученные с помощью биохимических подходов, могут подкреплять клиническое впечатление о гетерогенности. Например, при ювенильной болезни Гоше начала заболевания следует ожидать в более раннем возрасте, а летального исхода — скорее, чем при взрослой форме болезни, так как в первом случае мутантная глюкоцереброзидаза обладает меньшей каталитической активностью, чем во втором (см. гл. 316). Понятно, что когда активность глюкоцереброзидазы составляет всего 3 % от нормы, содержание глюкоцереброзидов в тканях будет увеличиваться быстрее, чем если активность фермента составляет 15 % от нормы. Сходным образом причина отсутствия помутнения роговицы при болезни Гунтера и ее помутнение при фенотипически сходной болезни Гурлер почти наверняка заключается в различии ферментных
137
Таблица 305-1. Критерии генетической гетерогенности
1. Клинические
Возраст начала Тяжесть
Специфические особенности
2. Биохимические
Компоненты крови, мочи и спинномозговой жидкости Активность ферментов Характеристика белков
Гибридизация ДНК—РНК или ДНК—ДНК
3. Генетические
Вероятность комплементации Способ наследования Проявления у гетерозигот Анализ сцепления
Комплементация в смешанной культуре клеток или в гетерокарионах
нарушений при этих заболеваниях: недостаточность идуроиатсульфатазы при болезни Гунтера и недостаточности a-L-идуронидазы при болезни Гурлер.
Биохимические подходы. Чаще всего первым указанием на гетерогенность заболевания служат результаты химических и биохимических исследований. Эти исследования различаются по задачам и сложности: от идентификации отдельных соединений в крови, моче или спинномозговой жидкости до проведения молекулярной гибридизации. Можно привести примеры нарушений, гетерогенность которых показана с помощью каждого из четырех видов биохимических исследований, приведенных в табл. 305-1. Так, синдром кетозной гипергликемии, характеризующийся эпизодическим кетоацидозом, непереносимостью белка и гипергликемией, как свидетельствуют результаты химических анализов крови и мочи, оказался присущим нескольким нарушениям обмена органических кислот: а-метилацетоук-еусной ацидемии, пропионовой ацидемии и метилмалоновой ацидемии. У больных из разных семей с врожденной несфероцитарной гемолитической анемией была определена недостаточность различных гликолитически-х ферментов в эритроцитах. Гетерогенность вмг-ганглиозидозов оставалась неизвестной до тех пор, пока лизо-сомные гексозаминидазы не были разделены на изоферменты А и В и не удалось порознь определить их активность у больных с болезнями Тея—Сакса и Сандхоф-фа. Другой подход связан с непосредственным исследованием генов, а не их продуктов. Результаты экспериментов по молекулярной гибридизации ДНК и РНК доказали существование двух крупных видов {і-талассемии: р0, которая характеризуется явным отсутствием мРНК fl-глобина, и (}+, для которой характерны, хотя и сниженные, но все же определенные уровни ji-глобиновой мРНК. По мере увеличения количества доступных зондов к генам человека из все большего и большего числа локусов можно ожидать бурного использования метода гибридизации ДНК—ДНК как способа выявления гетерогенности. Эти методы уже продемонстрировали свою полезность для доказательства гетерогенности а- и р-талассемий, синдрома Леша—Найхана, фенилкетонурии и недостаточности орнитинтранскарба-милазы.
