Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Харрисон Т.Р. -> "Внутрение болезни. Книга 8 " -> 94

Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.

Харрисон Т.Р. Внутрение болезни. Книга 8 — М.: Медицина, 1996. — 320 c.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка): vnutreniebolezni1996.djvu
Предыдущая << 1 .. 88 89 90 91 92 93 < 94 > 95 96 97 98 99 100 .. 220 >> Следующая

Вообще говоря, мутации, определяющие наследственные метаболические нарушения, затрагивают структурные гены, кодирующие первичную структуру белка (см. гл. 57). Изменения одного кодоиа обычно обусловливают замену одной аминокислоты и обозначаются как «меняющие смысл» мутации. Мутации в других точках (приводящие к неправильному расположению кодонов-терминаторов), равно как делеции и вставки (кодоиов, генных сегментов или целых генов), обусловливают полное отсутствие продукта гена или появление столь неполного или искаженного продукта, что это практически лишает его функции. В других случаях мутации могут изменять скорость продукции белка. Подобный эффект может осуществляться за счет либо модификации гена, контролирующего скорость синтеза белка, либо такого изменения кодонов структурных генов, которое приведет к ускорению или замедлению транскрипции или трансляции. Наконец, мутации могут определять посттрансляционную модификацию белков. Поскольку большинство белков, предназначенных для секреции, встраивания в мембрану или для транспорта в клеточные оргаиеллы (лизосомы или митохондрии), синтезируется в виде предшественников, которые «по дороге к месту назначения» должны подвергаться процессингу, созреванию или гликозилированию, мутации могут изменять этот процесс. Примерами нарушения процессинга секреторных и лизосомных белков соответственно служат гиперпроинсулииемия и I-клеточная болезнь.
Врожденные «ошибки» описаны для белков всех типов. Первыми обратили на себя внимание ферментные нарушения, блокирующие какую-либо анаболическую или катаболическую реакцию. Известны сотни примеров такого рода нарушений (см. следующие главы), да и в настоящее время в год открывают примерно 10 новых ферментных дефицитов. Врожденные «ошибки» транспорта, затрагивающие кишечник или почки, могут приводить к избирательному нарушению трансмембранного перемещения сахаров, аминокислот, фосфата, витаминов или воды (см. гл. 308). Такие нарушения, как цистинурия или глюкозурия, отражают недостаточность специфических мембранных белков-переносчиков, необходимых для трансэпите-лиальиого перемещения двухосновных аминокислот или глюкозы соответственно. Другие аномалии транспорта приводят к нарушению связывания гормонов с мембранными рецепторами (при резистентном к вазопрессину несахарном диабете) или другим нарушениям комплексироваиия белков с лигандами (при патологии поверхностных рецепторов липопротеинов низкой плотности у больного с семейной гиперхолестерииемией; см. гл. 315). Мутации могут затрагивать и циркулирующие белки, а не только мембранные или внутриклеточные. Примерами таких состояний служат анальбуминемия, недостаточность транскобаламина II и абеталипопротеине-мия.
Функциональные нарушения. Повышенная активность. Попросту
говоря, метаболические нарушения могут считаться следствием слишком большого или слишком малого количества (или активности) специфического белка. Описаны вариантные формы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), псевдохоли иэстеразы и фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, обладающие повышенной активностью. В этих случаях мутации приводят к увеличению содержания внутриклеточного фермента за счет либо ускоренного синтеза мутантного белка, либо его замедленного распада. При острой интермиттирующей порфирии и семейной гиперхолестеринемии увеличивается также количество ферментов, катализирующих скоростьограничивающие реакции (см. гл. 312 и 315). Однако в последнем случае чрезмерная активность фермента представляет собой вторичный феномен, обусловленный нарушением регуляции по механизму обратной связи, а это нарушение связано с другим первичным генетическим дефектом.
Сниженная активность. В основе большинства врожденных нарушений обмена веществ лежит сниженная активность (или уменьшение количества) белка. Эта недостаточность может быть полной (при классических формах фенилкетонурии и галактоземии) или частичной (при доброкачественных вариантах этих нарушений). Следует подчеркнуть, что полную потерю активности фермента нельзя отождествлять с полным отсутствием белка. Например, при классической галактоземии в ткаиях больного не удается обнаружить активности галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазы, хотя в тех же тканях содержится белок, перекрестно реагирующий с антителами к нативной молекуле трансферазы. Можно привести многочисленные примеры патологических состояний, при которых определяется перекрестно реагирующий материал (состояния, позитивные по перекрестно реагирующему материалу—ПРМ+). Эти примеры показывают, что мутация обусловила синтез белка, лишенного каталитической активности, но сохранившего антигенную специфичность. Другие метаболические нарушения, характеризующиеся полной ферментной недостаточностью, такие как недостаточность мышечной фос-форилазы или болезнь фон Виллебранда, являются ПРМ—; это указывает либо на полное отсутствие синтеза нужного белка, либо на столь глубокие изменения продукта гена, что он оказывается лишенным как каталитической, так и антигенной функции.
Большинство врожденных нарушений метаболизма характеризуется не полной, а частичной потерей активности белков. Частичная недостаточность может определяться рядом механизмов. Во-первых, она может отражать снижение скорости синтеза нормальных или дефектных молекул фермента. Во-вторых, она может быть связана с ускоренным распадом структурно измененного фермента. В-третьих, сниженная активность может быть обусловлена меньшим сродством активного фермента к субстрату или кофактору. В-четвертых, для олигомерных ферментов сниженная активность может определяться нарушением взаимодействия одинаковых или разных субъединиц. В-пятых, для ферментов, присутствующих в тканях не в одной, а в нескольких изоформах, сниженная активность может быть обусловлена избирательным отсутствием одной из этих форм. Среди наследственных нарушений обмена веществ можно выделить любой из перечисленных механизмов. Больше того, одни и те же фенотипические проявления могут обусловливаться разными механизмами. Например, одни варианты Г-6-ФД обнаруживают повышенную лабильность, другие — аномальное сродство к субстрату, а третьи — нарушенное образование олигомера. Подобные нарушения связаны с различными структурными аномалиями одной и той же полипептидной цепи.
Предыдущая << 1 .. 88 89 90 91 92 93 < 94 > 95 96 97 98 99 100 .. 220 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed