Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
II типа происходило замещение одного основания, что привело к появлению в aHD-цепи остатка цистеина вместо глицина и тем самым к разрыву трехспиральной конформации белка.
Мутации генов проколлагена I типа выяснены также при двух вариантах болезни III типа. При одном из них была определена делеция четырех пар оснований, что изменило последовательность последних 33 аминокислот в про-а2(1)-цепи. Больной был гомозиготен по этому дефекту, и ни одна из про-а2(1)-цепей не включалась в молекулы проколлагена. Вместо этого проколлаген I типа состоял из тримера про-a 1 (I)-цепей. Этот тример имел трехспиральную конфигурацию, но был нестабильным. Родители больного, находившиеся друг с другом в троюродном родстве, были гетерозиготами по той же мутации и уже в возрасте 30 лет страдали остеопорозом. При другом варианте III типа структурные изменения в С-концевом пропептиде обусловили увеличение количества в нем маннозы. У больного с некоторыми симптомами болезни I типа и другими, типичными для болезни II типа, про-а2(1)-цепи были укорочены примерно на 100 аминокислот.
На основании этих данных можно сделать ряд обобщений в отношении мутаций геиов коллагена. Одно из них сводится к тому, что мутация, ведущая к синтезу аномального белка, может быть более вредной, чем нефункционирующий аллель. Второе заключается в том, что мутации, обусловливающие укорочение полипептид-ных цепей, могут быть более частыми, чем другие. Однако у большинства больных молекулярные дефекты не идентифицированы. У многих из иих могли иметь место мутации сплайсинга РНК или мутации по единичным основаниям, которые трудно обнаружить в столь крупных генах, как ген проколлагена I типа. Ряд вариантов несовершенного остеогенеза мог бы обусловливаться мутациями других генов, экспрессия которых необходима для сборки и сохранения структуры костей и других видов соединительной ткани.
Диагностика. В отсутствие кардинальных признаков болезни диагноз установить трудно, и многие случаи, вероятно, остаются не диагностированными. Следует учитывать возможность других патологических состояний, сопровождающихся хрупкостью костей в младенчестве и детстве (см. табл. 319-3). У /з больных при электрофорезе проколлагена I типа (синтезируемый фибробластами кожи в культуре) в полиакриламидном геле можно обнаружить аномальную про-а-цепь. В большинстве случаев изменение подвижности отражает посттрансляционную модификацию и не позволяет определить точную природу мутации или тип болезни.
Лечение. Убедительные данные о возможности эффективного лечения отсутствуют. При легкой форме после уменьшения частоты переломов в возрасте 15— 20 лет больные могут и ие нуждаться в лечении, ио во время беременности или
303
Про-а Is-цепь лл-------У/ ЛЛ/V
—84 пары
Ген npo-al (I)
мРНН
-//------------
-252 пары
—643 пары
тф
Про-а!*** WV
Про-а Is ^
Про-а2Лг”----------^
г Разрушение
I Интантные
волокна
а
б
Рис. 319-4. Схематическое изображение молекулярного дефекта при несовершенном остеогенезе II типа.
а: схематическое изображение генной делеции. Как упоминалось в тексте, у человека ген про-at (I) состоит из 18 000 пар оснований н содержит около 50 экзонов (вертикальные темные черточки). Делеция захватила трн экзоиа, содержащих 252 пары оснований кодирующих последовательностей, б: схема «самоубийства белка», или негативной комплементарное™. Синтезированные укороченные npo-al (I)-цепи соединились и связались ди-сульфидными мостиками с интактными про-a(1)-цепями. Молекулы проколлагена, содержащие одну или две укороченные npo-al (І)-цепи, не скручивались в тройную спираль при 37 °С и разрушались. В результате при спорадическом гомозиготном дефекте количество функционирующего проколлагена было уменьшено примерно на 75 % (модифицировано и воспроизведено с разрешения нз Prockop and Kivirikko).
после наступления меиопаузы, когда частота переломов снова увеличивается, к и им требуется особое внимание. При более тяжелых формах детям необходимы широкая программа физиотерапии, хирургическое лечение при переломах и деформациях скелета, профессиональное обучение и эмоциональная поддержка как больному, так и его родителям. У многих больных интеллект достаточно развит, и оии, несмотря на выраженные деформации, делают успешную карьеру. Целесообразно использовать программу поддержания позы, разработанную Bleck. При многих переломах лишь минимально смещаются кости и происходит некоторый отек мягких тканей, поэтому требуется лишь слабое вытяжение в течение 1—2 нед с последующим наложением легкой шины. При малоболезненных переломах необходимо рано начинать физиотерапию. В отношении целесообразности коррекции деформаций конечностей с помощью стального гвоздя, помещаемого в длинные кости, мнения противоречивы. Оправданием этой процедуры может служить то обстоятельство, что коррекция деформаций в детстве дает возможность взрослым больным нормально ходить.
