Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Харрисон Т.Р. -> "Внутрение болезни. Книга 8 " -> 184

Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.

Харрисон Т.Р. Внутрение болезни. Книга 8 — М.: Медицина, 1996. — 320 c.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка): vnutreniebolezni1996.djvu
Предыдущая << 1 .. 178 179 180 181 182 183 < 184 > 185 186 187 188 189 190 .. 220 >> Следующая

Установлению клинического диагноза способствует, но в то же время в чем-то и осложняет широкое использование синтетических субстратов при определении активности лизосомных ферментов. С помощью таких субстратов зачастую регистрируется активность группы близких, но разных ферментов. Так, при использовании искусственного субстрата активность р-галактозидазы на самом деле может
265
отражать сумму действия разных р-галактозидаз, кодируемых разными структурными генами и имеющих разную субстратную специфичность- Для того чтобы придать клиническую значимость результатам этих определений, приходится варьировать условия in vitro для того, чтобы вычленить действие именно того фермента, недостаточность которого характерна для данного заболевания. Одиако генетическая гетерогенность проявляется в том, что мутантный фермент либо гидролизует природный, но не искусственный субстрат, либо наоборот. Например, если использовать искусственный субстрат, то у здорового человека можио обнаружить недостаточность' гексозаминидазы А, а у больного с синдромом Тея — Сакса — весьма высокую ее активность. Патология коррелирует со способностью фермента гидролизовать только природный субстрат — ганглиозид GM2- Все это очень важно для скрининга гетерозигот и для пренатальной диагностики. Эти феномены требуют не ограничиваться определением активности ферментов в отношении искусственных субстратов, если результаты определений противоречат отчетливым клиническим, электронно-микроскопическим или химическим признакам болезни.
Лечение и профилактика. В настоящее время отсутствуют эффективные специфические средства лечения, поэтому оно остается в основном симптоматическим. Во многих случаях болезнь неумолимо прогрессирует, и облегчить состояние больного невозможно. При болезни Фабри, часто сопровождающейся почечной недостаточностью, помогает пересадка почки, а у взрослых при болезни Гоше — спленэктомия. Большое внимание привлекла возможность заместительной терапии ферментами путем трансплантации органов или фибробластов, иифузии плазмы, лейкоцитов и ферментов в чистом виде или заключенных в эритроциты или липо-сомы. Несмотря на то что эти мероприятия могли бы смягчить симптоматику, ие связанную с повреждением центральной нервной системы, их эффективность остается недоказанной. Наибольшие проблемы при лечении связаны именно с повреждением центральной нервной системы, поскольку гематоэнцефалический барьер служит дополнительным препятствием для проявления эффекта при заместительной ферментной терапии.
Важно при этих болезнях генетическое консультирование. Все лизосомные болезни накопления, при которых известна недостаточность конкретного фермента, могут или могли бы быть диагностированы in utero, поскольку активность лизо-сомных ферментов экспрессируется в культивируемых клетках амниотической жидкости, равно как и в культуре фибробластов кожи. Для пренатального диагноза можно также прибегать к помощи биопсии ворсинок плаценты. Несмотря на то что при этом несколько повышается частота выкидышей, члены семей с высоким генетическим риском очень заинтересованы в возможности ранней диагностики. Иногда удается выявить гетерозигот среди близких родственников, но обычно трудно получить согласие достаточного для статистического анализа числа лиц. Выявление гетерозигот осложняет также случайная инактивация Х-хромосом у 46 ХХ-носителей болезней, сцепленных с Х-хромосомой, но следует настойчиво проводить генетическое консультирование женщин из группы риска. Более эффективным профилактическим методом служит выявление гетерозигот перед Их вступлением в брак и рождением детей. Реальность этого подхода доказана программами выявления гетерозигот по болезни Тея—Сакса. Эти программы способствовали снижению частоты соответствующих болезней, вероятно, в связи с широким тестированием и влиянием на планирование рождения детей супружескими парами из группы риска по рождению больных детей; высокая частота гетерозигот среди евреев ашкенази и доступность биохимических методов выявления носительства, гена болезни Тея—Сакса облегчили проведение этой программы. Распространение этого подхода при других болезнях и в популяциях с меньшей частотой гетерозигот требует разработки надежных методов выявления последних. Даже в оптимальных условиях генетические варианты могут обусловливать ложноположительные или ложиоотрицательные результаты любой программы скрининга.
Клонирование генов лизосомных ферментов. Сообщается о клонировании ДНК, кодирующих ряд лизосомных ферментов, и в конце концов большинство этих генов будет клонировано. Работа в этом направлении должна обеспечить лучшее понимание биохимии и генетики лизосомных болезней. Основная надежда возлагается на то, что доступность клонированных генов позволит осуществить генную заместительную терапию в той или иной форме.
266
Отдельные заболевания
Сфинголипозы. Gmi-г а н г л и о з и д о з. Gmi-гэнглиозидоз обусловлен недостаточностью р-галактозидазы. Инфантильная форма болезни проявляется уже при рождении или вскоре после него (отставание развития, судорожные припадки, грубые черты лица, отеки, гепатоспленомегалия, макроглоссия, вишнево-красиые пятна на сетчатке и явный мукополисахаридозоподобный множественный дизо-стоз). Смерть наступает обычно в возрасте 1—2 лет. Ювенильная форма характеризуется более поздним началом, большей продолжительностью жизни (более
Предыдущая << 1 .. 178 179 180 181 182 183 < 184 > 185 186 187 188 189 190 .. 220 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed