Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.
Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилино-геном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины — это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.
От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от 1 до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, называемые желчными пигментами.
Врожденная эритропоэтическая порфирия
Определение. Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера, врожденная светочувствительная порфирия, эритропоэтическая уропорфи-рия) — это редкое, рецессивно наследуемое заболевание, проявляющееся хронической светочувствительностью с обезображивающими повреждениями кожи и гемолитической анемией.
Генетика, частота и патогенез. Больные представляют собой гомозигот по аутосомно-рецессивному гену. У гетерозигот порфириновый обмен нарушается редко, внешне они выглядят здоровыми. Лежащий в основе болезни ферментный дефект не установлен, но может заключаться в функциональном неравновесии активностей порфобилиногендезаминазы и косинтазы уропорфириногена III. Эта аномалия экспрессируется исключительно в созревающих клетках эритроидного ряда и приводит к резкой гиперпродукции уропорфириногена I, тогда как продукция уропорфириногена III не изменяется или несколько повышена. Уропорфириноген I не может использоваться для синтеза гема, но превращается в копропорфирино-ген I. Уропорфирин 1, копропорфириноген I и копропорфирин I накапливаются в тканях и в избыточных количествах экскретируются с мочой и калом.
Клинические проявления и диагностика. У больных порфирины накапливаются еще в период внутриутробного развития. Уже в родах или вскоре после них обычно начинает отделяться розовая или красная моча, тогда как светочувствительность кожи, периодический гемолиз и спленомегалия могут появиться позднее. Часто определяют гипертрихоз и окрашивание зубов и костей в красный цвет. Смерть может наступить уже в детстве. При более длительном выживании у больного появляются большие калечащие рубцы, особенно на коже пальцев рук, носа и ушей. В моче определяют большие количества уропорфирина I, копропорфирина и порфиринов с 7, 6, 5 и 3 карбоксильными группами, тогда как экскреция АЛ К и ПБГ не изменяется. В кале обнаруживают большие количества копропорфирина I. Нормобласты, ретикулоциты и эритроциты содержат большие количества уропорфирина I и малое количество копропорфириногена I. Нормобласты и ретикулоциты проявляют интенсивно красную флюоресценцию. В соответствии с нормальной экскрецией АЛ К и ПБГ неврологическая патология отсутствует.
Лечение. Необходимо исключить воздействие солнечного света. В некоторых
206
случаях гемолитическая анемия, экскреция порфиринов и светочувствительность уменьшаются после спленэктомии. Применение инфузий гематина и перорального введения p-каротина пока не вышло за рамки эксперимента.
Печеночные порфирии
Три печеночные порфирии (ИОП, НКП и ГТП) во многом сходны. Все они наследуются как аутосомный доминантный признак. Острые приступы угрожающей жизни неврологической патологии провоцируются разнообразными препаратами, гормонами и другими факторами, во время которых с мочой экскретируются большие количества АЛК и ГТБГ, но виды порфиринов в моче и кале различны (см. рис. 312-1).
Интермиттирующая острая порфирия. Определение. Интермиттирующая острая порфирия [ИОП, острая интермиттирующая порфирия (ОИП), пирроло-порфирия] характеризуется повторными приступами неврологических и психических симптомов. Светочувствительность отсутствует. Первично нарушается функция порфобилиногендезаминазы.
Генетика, частота и патогенез. Аномалия наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Аномальный ген встречается с частотой 1:10 000—1:50 000, но в некоторых регионах она может быть выше. Гомозиготы не встречались. Причина болезни заключается в частичной (50 %) недостаточности порфобилиногендезаминазы, превращающей ПБГ в уро-порфириноген I. На генном уровне эта недостаточность может обусловливаться не одним, а несколькими механизмами, но наиболее частая мутация обусловливает уменьшение количества иммунореактивного фермента белка. В печени частичная недостаточность фермента приводит к повышению активности и/или индуци-бельности АЛК-синтазы лекарственными средствами и другими факторами и, следовательно, к повышению образования и экскреции с мочой АЛК и ПБГ. В этих условиях порфирины не накапливаются, и поэтому светочувствительность кожи не повышена. При ИОП сниженная активность порфобилиногендезаминазы определяется в печени, эритроцитах, культуре кожных фибробластов, лейкоцитах и клетках амниотической жидкости. Таким образом, ферментный дефект имеет место и во внепеченочных тканях, но его метаболические последствия в них не проявляются. Недостаточность фермента при отсутствии приобретенных факторов необязательно приводит к клинически выраженной острой порфирии, и только у '/з больных и даже менее, страдающих этим генетическим дефектом, когда-либо возникает приступ порфирии. Связь между генетическим дефектом и неврологическими нарушениями остается невыясненной.
