Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
Другой подход к лечению заключается во введении пеницилламина, который вступает в сульфгидрильно-дисульфидный обмен с цистином, образуя смешанный дисульфид пеницилламина и цистина. Поскольку растворимость этого дисульфида в 50 раз выше, чем цистина, пеницилламин (в дозах 1—3 г/сут) резко снижает экскрецию свободного цистина, предупреждая тем самым образование новых камней и способствуя растворению уже существующих. К сожалению, при этом возникают аллергические реакции, включающие острую сывороточную болезнь, агранулоцитоз, панцитопению, иммунный гломерулит и синдром Гудпасчера. Таким образом, пенцилламин следует назначать только больным, резистентным к гид-ратационной терапии, или тем, кто составляет группу высокого риска (одна оставшаяся почка, почечная недостаточность). У больных с непереносимостью пеницилламина эффективным может оказаться а-меркаптопропионилглицин — экспериментальное средство, механизм действия которого сходен с таковым пеницилламина, но структура и, следовательно, токсичность — другие. При неэффективности консервативных методов лечения требуетси операция на мочевых путях. Иногда из-за развития почечной недостаточности может оказаться необходимой трансплантация почки.
Повышенная экскреция двухосновных аминокислот. Были выявлены семьи, члены которых страдали нарушением канальцевой реабсорбции лизина, аргинина и орнитина, но не цистина. Эта аномалия почти наверняка отражает мутацию генов, кодирующих синтез почечного транспортного белка, используемого только
167
тремя двухосновными аминокислотами. Известны два варианта этого состояния, из которых каждое наследуется как аутосомный рецессивный признак. Их проявления связаны с потерей орнитина, аргинина и, вероятно, лизина.
При частой форме заболевания (тип II), известной также под названием лизинурической непереносимости белка, у гомозигот нарушен транспорт двухосновных аминокислот в кишечнике, а также происходит их чрезмерная потеря через почки. Нарушение касается, по-видимому, процессов транспорта на базолатеральной, а не люминальной мембране почечных канальцев. Предполагается дефект захвата этих веществ и клетками печени. У больных еще в детстве отмечаются гепатоспленомегалия, непереносимость белка и эпизодическая интоксикация аммонием. Концентрация лизина, аргинина и орнитина в плазме уменьшена. Клинические проявления обусловлены гипераммониемией, развивающейся из-за недостаточного для поддержания функций мочевинного цикла количества аргинина и орнитина. Лечение сводится к ограничению белка в диете и добавкам цитрулли-на — нейтральной аминокислоты, всасывание в кишечнике и печеночный транспорт которой не нарушены, а метаболизм обеспечивает мочевинный цикл аргинином и орнитином. На фоне перорального приема цитруллина в количестве 2—3 г/сут суточное потребление белка можно увеличить, в связи с чем обеспечиваются потребности роста у больных детей. Облигатные гетерозиготы здоровы и не экскрети-руют с мочой избыточных количеств двухосновных аминокислот.
Заболевание I типа было зарегистрировано только у одной гомозиготной женщины. У нее отмечалась умеренная степень умственной отсталости, но четкие указания на непереносимость белка или гипераммониемию в анамнезе отсутствовали. Потери двухосновных аминокислот с мочой у нее были не столь велики, как у гомозигот со II типом заболевания. Состояние отличалось от болезни II типа некоторым избытком двухосновных аминокислот в моче обоих родителей, у которых не было никаких клинических симптомов. Другие родственники, среди которых были гетерозиготы без клинических симптомов, идентифицированы с помощью программы скрининга мочи. Заболевание I типа может обусловливаться нарушением транспорта через люминальную поверхность клеток почечных' канальцев.
Болезнь Хартнупа. Для болезни Хартнупа типичны пеллагроподобные изменения кожи, разнообразные неврологические проявления и повышенная экскреция с мочой моноаминомонокарбоновых аминокислот с нейтральными или ароматическими боковыми цепями. У больного аланин, серин, треонин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, глутамин, аспарагин и гистидин экскре-тируются с мочой в количествах, в 5—10 раз превышающих норму. Нарушен и кишечный транспорт этих аминокислот. Клинические проявления обусловливаются пищевой недостаточностью незаменимой аминокислоты триптофана из-за сочетания его нарушенного всасывания в кишечнике и потери с мочой. Симптоматика появляется эпизодически и, по крайней мере отчасти, связана с метаболическими потребностями в триптофане.
Основной путь обмена триптофана ведет к синтезу ниацина и никотинамид-адениндинуклеотида (НАД). Этот путь покрывает примерно 50 % суточной потребности в ниацине. Нарушение почечного и кишечного транспорта триптофана при болезни Хартнупа приводит к недостаточности ниацина. Транспортный дефект отражает, по-видимому, нарушение системы, обладающей групповой специфичностью в отношении нейтральных аминокислот. Для каждой из них сохраняется некоторая остаточная способность к реабсорбции. Это позволяет считать, что они транспортируются и другими системами переносчиков. Это подтверждается субстратноспецифическими нарушениями транспорта триптофана, метионина и гистидина.