Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
Пропионовая Голокарбокси- + ± + + --- j
ацидемия (био)1 лазсинтетаза; био-
тинидаза
Метилмало но Метилмалонил- zb ± + + АР
вая ацидемия КоА-мутаза
(мут)3
Метилмалоно- Кобаламин (ви ± + + + АР
вая ацидемия (ко- тамин В|2-редук-
баламин А)'! таза (митохонд
риальная) (?)
Метил малоно Кобаламин (ви ± + + + АР
вая ацидемия (ко- тамин Віг): АТФ-
баламин В)3 аденозилтрансфе-
раза
Дикарбоновые
Глутами Глутатионемия у-Глу тамил- + --- --- --- --- ?
новая кисло транспептидаза
та 5-Оксопролин- Глутатионеин- --- АР
урия тетаза
1 Плюс означает постоянный признак, плюс—минус — непостоянный, минус — его отсутствие, ? — неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.
5 АР — аутосомный рецессивный; (АР) —предположительно аутосомный рецессивный; ХС — сцепленный с Х-хромосомой.
1 Обозначения в скобках относятся к группам комплементации.
ацидурия) можно диагностировать in utero с помощью химического анализа или ДНК—ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.
Гиперфенилаланинемии
Определение. Гиперфенилаланинемии (см. табл. 306-1) обусловлены нарушением превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью психического развития.
Этиология и патогенез. Любая из гиперфенилаланииемий обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланин-гидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором — восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции — тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента ди-гидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апоферменте гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же присутствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфеиилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфеиилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилке-тонурией) обусловливается задержкой созревания апоферменте гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидро-биоптерина. Недостаточность тетрагидробноптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.
Все варианты гиперфенилаланииемий в целом встречаются с частотой примерно 1:10 000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецессивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидрокснлазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клинически здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.
Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетра-гидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадремалина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.
