Внутрение болезни. Книга 8 - Харрисон Т.Р.
ISBN 5-225-00625-6
Скачать (прямая ссылка):
Методы лечения. Модификация фенотипа достигается многими путями, которые зависят от характера аномалии и сроков проявления ее эффектов. Методы лечения бывают консервативными и хирургическими, причем по разнообразию и опыту использования первые значительно превосходят вторые.
Исключение препаратов. При некоторых аномалиях клинические последствия можио смягчить или полностью предотвратить, исключив определенные воздействия внешней среды. Например, приступы гемолиза у больных с недостаточностью Г-6-ФД можио значительно ослабить, исключив прием таких препаратов, как примахин или сульфаниламиды, и таких пищевых продуктов, как бобы. Точно так же продолжительная остановка дыхания после введения сукцинилхолина у лиц с недостаточностью псевдохолинэстеразы не наступает, если это анестезирующее средство не применять. Примерами аналогичного подхода служит исключение барбитуратов и многих других препаратов из используемых при острой интермитти-рующей порфирии, а также отказ от куреиия и вдыхания других вредных дымов при недостаточности аі-аититрипсииа.
Ограиичеиия. Известны многочисленные аномалии, при которых фенотипические изменения связаны с накоплением отдельных субстратов или побочных продуктов их метаболизма. Проявления этих аномалий можно смягчить путем ограничения потребления соответствующих субстратов или их предшественников, если, конечно, субстрат служит незаменимым компонентом диеты и, следовательно, не вырабатывается организмом. К примерам врожденных дефектов, эффективно корригируемых таким образом, относятся фенилкетонурия, повышенная экскреция
142
с мочой кетокислот с разветвленной цепью (кетоацидурия), гомоцистинурия, галактоземия, эссенциальная фруктозурия и болезнь Рефсума. Подобно этому, больные с нарушением всасывания глюкозы и галактозы, у которых при 'потреблении пищи, содержащей лактозу, развивается тяжелая диарея, чувствуют себя вполне удовлетворительно при изменении источника пищевых углеводов. Напротив, диетические ограничения не помогают при гиперпролин-, гидроксипролин- или цитруллинемии, поскольку соответствующие аминокислоты в большом количестве синтезируются de novo. Даже при состояниях, при которых диетические ограничения могут принести пользу, возникает вопрос об их продолжительности. Вредное влияние избытка фенилаланина, галактозы и аминокислот или кетокислот с разветвленной цепью может проявляться лишь в первые годы жизни, когда скорость развития и организации функций головного мозга максимальна. Если это так, то после определенного возраста диетические ограничения следовало бы ослабить или вообще отменить. Более четкие рекомендации требуют большего клинического опыта.
Заместительная терапия. Многие болезни, связанные с неспособностью организма синтезировать определенные белки или продукты с низкой молекулярной массой, легко поддаются заместительной терапии. К врожденным дефектам, корригируемым при парентеральном заместительном введении белка, относятся гемофилия и агаммаглобулинемия. Эффективность заместительной терапии в этих случаях обусловлена тем, что в крови здорового человека содержится избыток отсутствующих у больных белков. Однако в большинстве случаев аномальный белок или фермент локализуется только в какой-то одной из внутриклеточных оргаиелл и содержится в ней в очень малом количестве. В этих случаях заместительная терапия затруднительна или вообще невозможна по трем причинам: во-первых, из-за трудности очистки или синтеза больших количеств специфического белка, во-вторых, из-за того, что простое парентеральное введение белка не обеспечивает его поступления в необходимую часть клетки, в-третьих, из-за того, что белок может обусловить вредные иммунологические реакции. Несмотря на эти Трудности, попытки подобного лечения продолжаются. Например, в некоторых случаях при болезни Гоше внутривенно вводят очищенную глюкоцереброзидазу человека. У больного при этом умеренно снижается уровень глюкоцереброзидов в тканях, свидетельствующий о том, что какая-то доля фермента поглотилась клетками и за короткое время оказала внутриклеточное действие. Углубление знаний
о механизмах поступления белков в различные клеточные органеллы будет способствовать совершенствованию стратегии заместительной терапии.
Клинические проявления болезни могут быть связаны не с белком, синтез которого нарушен, а с продуктом заблокированной метаболической реакции. При ряде вариантов врожденной гиперплазии надпочечников блокируется синтез кортизола, и заместительная терапия этим стероидом приводит к резкому улучшению состояния больного. Точно так же введение тиреоидных гормонов и уридииа купирует тяжелые клинические проявления соответственно семейного зобного кретинизма и избыточной экскреции с мочой оротовой кислоты.
Добавки. При некоторых метаболических нарушениях улучшение клинического состояния и/или коррекция биохимических показателей происходят при назначении дополнительных количеств тех или иных витаминов. Впервые это было установлено при наблюдении за больными детьми, у которых приступы удавалось купировать только сверхфизиологическими дозами пиридоксина. В настоящее время известно более 20 нарушений, корригируемых добавками того или иного витамина. Большинство из них обусловлено первичными ферментными дефектами, заключающимися в нарушении сродства к кофактору. Другие определяются первичными нарушениями путей синтеза кофермента или метаболита из предшест-венника-витамина. В эту категорию входит ряд аномалий, корригируемых кобала-мином (витамин В12), фолатом или витамином D. Опыт продолжительного применения витаминных добавок пока еще ограничен.
