Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Хабриев Р.У. -> "Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов" -> 67

Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.

Хабриев Р.У. Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов — М.: Медицина, 2004. — 994 c.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка): antibakterialniesredstva2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 61 62 63 64 65 66 < 67 > 68 69 70 71 72 73 .. 470 >> Следующая

Кокаин Силденафил Мидазолам Эстрадиол
Хлорфенирамин Диазепам
cyp3A5
Винбластин Ловастатин Нифедипин Триазолам
Винкристин Мидазолам Терфенадин Этинилэстра-
Кортизол Миртазапин Тестостерон диол
Некоторые ингибиторы одновременно влияют на активность нескольких изоформ ферментов метаболизма [24]. Для угнетения сразу нескольких изоформ ферментов могут потребоваться большие концентрации ингибитора. Так, противогрибковый препарат флуконазол угнетает активность изофермента цитохрома Р-450 2С9 в дозе 100 мг в сутки, при повышении дозы до 400 мг будет угнетаться активность и изофермента ЗА4 [12]. Кроме того, чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 ч от момен-
156
та назначения ингибиторов [22]. На скорость ингибирования активности фермента влияет также путь введения JIC: если ингибитор вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее, чем при оральном применении [7, 22].
В качестве клинически значимых примеров данного механизма взаимодействия можно привести следующие. Ингибиторами изофермента цитохрома Р-450 1А2 являются фторхи-нолоны: ципрофлоксацин, эноксацин и, в меньшей степени, норфлоксацин [7, 25]. Совместное применение препаратов теофиллина с вышеупомянутыми фторхинолонами приводит к 4-5-кратному увеличению концентрации препарата в крови (изофермент цитохрома Р-450 1А2 является главным ферментом метаболизма теофиллина) и к резкому усилению его кардиотоксичности [27]. Таким образом, комбинация теофиллина с ципрофлоксацином, эноксацином и норфлоксацином не рекомендуется [27]. Отсутствие ингибирующего действия других фторхинолонов на изофермент цитохрома Р-450 1А2 объясняется наличием в их молекулах радикалов в положениях N1 и С7, которые не позволяют связываться с цитохромом 1А2 [27]. Так, ломефлоксацин в положении С7 имеет З-окси-4-метил-пиперазиновую группу, поэтому не ингибирует изофермент цитохрома Р-450 1А2 и может безопасно использоваться совместно с препаратами теофиллина [27].
Совместное применение непрямого антикоагулянта варфа-рина (субстрат изофермента цитохрома Р-450 2С9) с сульфаниламидными препаратами, являющимися ингибиторами изофермента цитохрома Р-450 2С9, приводит к усилению анти-коагулянтного эффекта варфарина и повышению риска геморрагических осложнений [23]. Поэтому при сочетании варфарина с сульфаниламидами рекомендуется строгий контроль МНО (международного нормализованного отношения), по крайней мере 1-2 раза в неделю [23].
Ингибиторами изофермента цитохрома Р-450 ЗА4 являются макролидные антибиотики [7, 25]. Однако макролиды различаются по способности ингибировать данный изофермент [30]. По классификации, предложенной P. Periti (1992), по способности ингибировать изофермент цитохрома Р-450 ЗА4 макролиды делятся на 3 группы:
1-я группа — сильные ингибиторы — эритромицин и троле-андомицин;
2-я группа — умеренные ингибиторы — кларитромицин;
3-я группа — макролиды, не ингибирующие данный изофермент, — азитромицин и диритромицин [30].
Таким образом, совместное применение с субстратами изофермента цитохрома Р-450 ЗА4 макролидов 1-й и 2-й групп может приводить к нежелательным лекарственным реакциям [30]. Например, совместное их применение с блокаторами Н,-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин и др.) в
157
Время, мин
Рис. 6.9. Динамика усредненных значений MEGX в плазме крови до приема флуконазола (1) и после применения флуконазола (2).
10 % случаев приводит к кардиотоксичности, проявляющейся удлинением интервала Q—Tна ЭКГ, что повышает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии типа «пируэт» [19].
На кафедре клинической фармакологии ММА им. И. М. Сеченова проведена работа, посвященная изучению влияния противогрибкового ЛС флуконазола на активность CYP3a4. Активность CYP3A4 оценивалась по концентрации метаболита лидокаина MEGX, который образуется под действием данного изофермента. Было показано, что через 7 дней применения флуконазола активность CYP3A4 достоверно снизилась на 38 % (рис. 6.9). Клиническое значение этого феномена продемонстрировано в исследовании влияния флуконазола на концентрацию блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) нифедипина и верапамила у больных с грибковыми заболеваниями и артериальной гипертензией. Оказалось, что концентрация верапамила и нифедипина на фоне приема флуконазаола в течение 7 дней увеличивалась в 1.6 раза, что приводило у некоторых больных к развитию гипотонии.
Взаимодействие антимикробных ЛС на уровне выведения
Взаимодействие Л С при выведении может осуществляться путем изменения клубочковой фильтрации, изменения канальцевой секреции или изменения канальцевой реабсорбции [2, 5].
JIC могут снижать скорость клубочковой фильтрации по следующим механизмам:
• уменьшение внутрисосудистого объема;
Предыдущая << 1 .. 61 62 63 64 65 66 < 67 > 68 69 70 71 72 73 .. 470 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed