Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Хабриев Р.У. -> "Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов" -> 65

Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.

Хабриев Р.У. Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов — М.: Медицина, 2004. — 994 c.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка): antibakterialniesredstva2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 59 60 61 62 63 64 < 65 > 66 67 68 69 70 71 .. 470 >> Следующая

Милринон
Натрия ауротиомалат
Никардипин
Пропранолол
Фентанил
Хлопромазин
Эритромицин
то его вытеснение из связи с белками не приведет к значимому изменению концентрации свободной фракции JIC в крови. Если JIC имеет большой объем распределения (более 35 л), то повышение концентрации его активной фракции в результате вытеснения из связи с белками плазмы нивелируется «уходом» JIC в ткани. Если время макисмального вытеснения из связи с белками плазмы одного ЛС под действием другого будет более 30 мин, то повышение концентрации его активной фракции также будет нивелироваться, но уже за счет метаболизма и выведения ЛС [24, 35].
Следует отметить, что это взаимодействие обычно кратковременно, поскольку препарат быстро подвергается метаболизму и выведению. В табл. 6.19 представлено подтвержденное в исследованиях клиническое значение взаимодействия лекарственных средств на уровне связи с белками плазмы крови [11, 34]. Взаимодействие на уровне связи с белками плазмы крови имеет клиническое значение только для некоторых антимикробных JIC: эритромицин, интраконазол и др. [34]. (Фармакокинетические параметры антибиотиков — см. Приложение № I-З «Фармакокинетика антибактериальных ЛС».)
152
Взаимодействие антимикробных лекарственных средств на уровне метаболизма (биотрансформации)
В настоящее время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других JIC. ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять ее (ингибирование) — см. приложение 1-6 «Индукторы и ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450» [22, 25].
Под индукцией ферментов метаболизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенного химического соединения, в частности ЛС. Это сопровождается гипертрофией эндоплазма-тического ретикулума, в котором локализовано большинство метаболизирующих ферментов. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты цитохрома Р-450), так и ферменты II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфера-за и др.). Наибольшее клиническое значение имеют индукция и ингибирование микросомальной системы оксидаз со смешанной функцией и в частности изоферментов цитохрома Р-450 [7, 18, 25].
ЛС, индуцирующие ферменты, не отличаются очевидным структурным сходством, но обладают некоторыми общими признаками: склонны растворяться в жирах (липофильны); часто служат субстратами ферментов, которые они индуцируют; у них, как правило, длительный период полувыведения
[1]. Различные субстраты способны индуцировать изоферменты цитохрома Р-450 с неодинаковыми молекулярной массой, субстратной специфичностью, иммунохимическими и спектральными характеристиками. Кроме того, существуют значимые межиндивидуальные различия в интенсивности индукции ферментов метаболизма. Один и тот же индуктор может повышать активность фермента у различных индивидуумов в диапазоне от 15 до 100 раз [7, 22].
К основным механизмам индукции относятся следующие:
Непосредственное воздействие молекулы-индуктора на регуляторную область гена, ответственного за синтез данного фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, когда увеличение активности фермента, метаболизирующего ксенобиотик, происходит под действием самого ксенобиотика. Аутоиндукция рассматривается как адаптивный механизм, выработанный в процессе эволюции для инактивации ксенобиотиков, в том числе и растительного происхождения. Так, аутоиндукцией по отношению к цитохромам подсемейства ИВ обладает фитонцид чеснока — диалил сульфид. Типичными аутоиндукторами среди ЛС являются рифампицин и барбитураты [7, 14].
Стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса с некоторыми ксенобиотиками (этанол, ацетон). Например, этанол индуцирует изофермент цитохрома
153
Р-450 2Е1 на всех этапах его образования от транскрипции до трансляции. Полагают, что стабилизирующий эффект этанола связан с его способностью активировать систему фосфорили-рования в гепатоците через цАМФ. С этим же механизмом связывают процесс индукции изофермента цитохрома Р-450 2Е1 при голодании и сахарном диабете, в данном случае в качестве индукторов выступают кетоновые тела [7].
Индукция изоферментов цитохрома Р-450 1А1, ЗА4, 2В6 опосредована взаимодействием молекулы индуктора со специфическими рецепторами, которые относятся к классу белков-регуляторов транскрипции [7]. Индукция ферментов ведет к ускорению метаболизма соответствующих ЛС и, как правило, к снижению их фармакологической активности (табл. 6.20). Среди индукторов метаболизма ЛС можно указать на наиболее широко применяющиеся в клинической практике препараты: рифампицин (индуктор изоферментов цитохрома Р-450 1А2, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р-450 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7). В отличие от барбитуратов, для развития индуцирующего эффекта которых требуется нескольких недель, рифампицин как индуктор действует быстро, и его индуцирующее воздействие на ферменты биотрансформации может быть обнаружено уже через 2-4 дня от начала его применения и достигать своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином, может приводить к снижению фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов (варфарина, синкумара, фенилина), циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапамила, что требует коррекции режима дозирования данных ЛС — увеличения дозы [14]. Следует подчеркнуть, что при отмене рифампицина дозу сочетаемого с ним Л С следует снижать, так как происходит увеличение концентрации последнего в крови [7, 22].
Предыдущая << 1 .. 59 60 61 62 63 64 < 65 > 66 67 68 69 70 71 .. 470 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed