Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
127
46
Дни в ОИТ Неэффективность Смертность
лечения
Рис. 6.3. Эффективность оценки ФК/ФД параметров у больных с тяжелой инфекцией в условиях ОИТ (Италия) [5].
Светлые столбики — исследование ФК/ФД не проводилось. Заштрихованные столбики — исследование ФК/ФД проводилось.
Другим примером использования ФК/ФД данных является оптимизация терапии у конкретного больного: располагая сведениями о величине МПК для возбудителя и концентрацией АБП в крови больного, можно:
— предсказать эффективность лечения;
— провести коррекцию дозы для достижения оптимального (соответствующего МПК) уровня концентрации АБП в крови;
— при избыточно высоком уровне концентрации АБП снизить дозу. Это позволит, не изменяя эффективности терапии, уменьшить риск токсических эффектов (актуально, например, для аминогликозидов, ванкомицина, ри-фампицина и др.).
На рис. 6.3 представлены результаты итальянского исследования, которые демонстрируют положительное влияние изучения ФК/ФД АБП при терапии больных с тяжелыми инфекциями в условиях отделений интенсивной терапии (ОИТ) на результаты и исходы лечении. В группе больных, где лечение проводилось с учетом полученных фармакокинетических параметров (определение концентрации АБП) и МИК, снизилась продолжительность пребывания больного в ОИТ, существенно уменьшились смертность больных и число случаев неэффективного применения АБП.
128
Вопрос о практическом применении ФК/ФД-методов оценки эффективности АБП остается открытым. Одновременное исследование фармакокинетики АБП и МИК возбудителя представляется достаточно трудоемким и дорогим даже для стран с развитой экономикой. Вместе с тем не вызывает сомнений необходимость подобных исследований в сложных клинических ситуациях:
— у пациентов с тяжелыми, угрожающими жизни инфекциями;
— у больных с нозокомиальной инфекцией;
— при использовании потенциально токсичных АБП.
6.3.1. Наиболее важные ФК/ФД параметры
Построение ФК/ФД-моделей эффективности АБП опирается на изучение небольшого числа параметров. Параметров, с помощью которых принято описывать свойства микроорганизма, всего два: МИК и концентрация, предотвращающая мутации.
Концентрация, предотвращающая мутации, — самая низкая концентрация АБП, которая способна предотвратить отбор любых мутирующих микроорганизмов в очень большом иноклиуме. Обычно концентрация, предотвращающая мутации, в 4-10 раз превышает уровень МИК для этого же микроорганизма [6].
Для характеристики ФК АБП также используется ограниченное число параметров (рис. 6.4):
Концентрация(С)
— максимальная концентрация препарата в крови (Стах);
— площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC);
— время, в течение которого концентрация АБП превышает величину МИК для определенного возбудителя (Т > >МИК).
Наиболее важными параметрами оценки фармакодинами-ческого эффекта АБП являются:
— выраженность бактерицидного/бактериостатического эффекта АБП in vitro или in vivo;
— частота эрадикации возбудителя;
— степень клинической эффективности (частота выздорав-ления пациента, положительная динамика симптомов болезни и др.).
Фармакодинамический профиль АБП
По особенностям бактерицидного действия все АБП можно разделить на две большие группы. Степень бактерицидного действия препаратов первой группы (фторхинолоны, аминогликозиды) зависит от их концентрации в крови. Таким образом, большая концентрация препарата приводит к более быстрой гибели возбудителя. Действие препаратов второй группы (Р-лактамные средства) зависит не столько от максимальной концентрации, сколько от времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает уровень МИК возбудителя.
Другой ФД особенностью ряда антибактериальных препаратов является постантибиотический эффект, или постанти-биотическое действие (ПАЭ).
Взаимосвязь между ФК параметрами и клинической эффективностью
В общем виде взаимосвязь между ФК параметрами и клинической эффективностью ряда АБП представлена в табл. 6.8.
АБП с выраженным ПАЭ, действие которых зависит от концентрации
Для АБП с выраженным ПАЭ, бактерицидное действие которых зависит от концентрации, лучшими предикторами эффективности являются:
— отношение AUC/МИК или
— отношение Стах/МИК.
Например, в исследованиях аминогликозидов величина Стах/МИК у больных, не отвечавших на лечение, по сравнению с пациентами, у которых терапия оказалась эффектив-
но
Рис. 6.5. Взаимосвязь между эффективностью терапии и отношением Cmax/МИК у 236 больных, принимавших различные аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, амикацин) [11].
ной, отличалась с очень высокой степенью статистической достоверности (р = 0.00001) (рис. 6.5) [10].
Параметры ФК/ФД, которые у этих АБП коррелируют с высокой эффективностью терапии:
— для иммуноскомпрометированных больных величина AUC24h/MHK > 125;
Таблица 6.8. Параметры, определяющие эффективность АБП [8, 9]
Параметр, опреде Т> МИК AUC/МИК Сщах/МИК
