Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Хабриев Р.У. -> "Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов" -> 50

Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.

Хабриев Р.У. Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов — М.: Медицина, 2004. — 994 c.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка): antibakterialniesredstva2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 44 45 46 47 48 49 < 50 > 51 52 53 54 55 56 .. 470 >> Следующая

Роль кишечника в метаболизме лекарственных препаратов
По данным исследований последних лет, вторым по значимости органом метаболизма ЛС после печени является кишечник. В стенке кишечника осуществляются как реакции
I фазы, так и реакции II фазы метаболизма. Метаболизм лекарственных препаратов в стенке кишечника может играть важную роль в эффекте первого прохождения (пресистемно-го метаболизма). Уже доказана значительная роль метаболизма в стенке кишечника в эффекте первого прохождения таких препаратов, как циклоспорин А, нифедипин, мидоазо-лам, верапамил. Среди ферментов I фазы метаболизма в стенке кишечника в основном находятся изоферменты цитохрома Р-450. Среднее содержание цитохрома Р-450 в стенке кишечника человека составляет 20 пмоль/мг микросомально-го белка (в печени — 300 пмоль/мг микросомального белка). Установлена четкая закономерность — содержание изоферментов цитохрома Р-450 уменьшается от проксимальных отделов кишечника к дистальным. Кроме того, содержание изоферментов цитохрома Р-450 максимально на вершине ворсинок кишечника и минимально в криптах. Преобладающим изоферментом цитохрома Р-450 в кишечнике является CYP3A4, который составляет 70 % от всех изоферментов цитохрома Р-450 кишечника.
Из ферментов II фазы метаболизма в стенке кишечника наиболее хорошо изучены УДФ-глюкуронилтрансфераза и сульфотрансфераза. Распределение этих ферментов в кишечнике аналогично изоферментам цитохрома Р-450. Сульфати-рование некоторых ЛС происходит в основном в стенке кишечника (р2-адреномиметики — тербуталин и изопреналин). Информации о метаболизме антимикробных ЛС в стенке кишечника пока нет.
6.2.4. Выведение
Основные пути элиминации ЛС — экскреция и метаболизм.
Лекарственные препараты выводятся из организма преимущественно почками. Другие органы, ткани и жидкости организма играют в этом процессе меньшую роль: легкие,
116
грудное молоко (ко-тримоксазол, пенициллины, метранида-зол, тетрациклины), пот, слезы и выделения половых органов (пациент поднимает тревогу, если не был заранее предупрежден, что рифампицин окрашивает мочу, слезную жидкость — «оранжевае слезы» — и другие жидкости организма в оранжево-красноватый цвет). Некоторые антибиотики выводятся в высоком проценте с желчью — рифампицин, тетрациклины, эритромицин, фторхинолоны и др., часть из них затем рециркулирует (после повторного всасывания выводятся с желчью, поддерживая высокую концентрацию ЛС в кишечнике). Эта фармакокинетическая характеристика антимикробного ЛС позволяет выбирать антибиотик для лечения холецистита и халангита, кишечных инфекций. Некоторые ЛС после выведения с желчью рециркулируют и окончательно в высоком проценте выводятся почками (тетрациклины), другие инактивируются в кишечнике (хлорамфени-кол — при рециркуляции его неактивный метаболит реактивируется посредством гидролиза в кишечнике). Выделение препарата почками происходит главным образом благодаря трем следующим процессам:
— клубочковая фильтрация;
— пассивная ре абсорбция в канальцах;
— активная секреция в кнальцах.
Все препараты фильтруются в почечных клубочках. Степень фильтрации прямо пропорциональна скорости клубочковой фильтрации (СКФ =120 мл/мин) и фракции несвязанного препарата в плазме (fu). Таким образом, скорость клиренса фильтрации = fu х СКФ. Если общий почечный клиренс препарата соответствует fu х СКФ, тогда получается, что в основном он осуществляется посредством фильтрации. Примером препаратов, клиренс которых соответствует скорости клубочковой фильтрации, являются (после поправки на связывание с белками) гентамицин, дигоксин, метотрексат. Поскольку креатинин очищается в основном фильтрацией, измерение скорости почечного клиренса важны для оценки скорости клиренса этих ЛС (проба Реберга). На клиренс также могут влиять два других механизма — секреция и реабсорб-ция, но в этом случае их действия уравновешивают друг друга. При беременности скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70 % и препараты, которые выделяются преимущественно почками, будут элиминироваться быстрее (клиренс ампициллина увеличивается во время беременности). Если значение почечного клиренса меньше, чем fu х СКФ, это означает, что клиренс после фильтрации ограничивается пассивной реабсорбцией в почечных канальцах. Почечный клиренс препарата с очень низкой скоростью почечного клиренса (т. е. достигающем скорости тока мочи, или около 1-2 мл/ мин) будет значительно влиять на изменения скорости тока
117
мочи (поскольку при увеличении скорости тока мочи в 2 раза скорость ее клиренса также будет повышаться на 1-2 мл/мин, т. е. в 2 раза). Однако для слабых кислот и слабых щелочей основной фактор, влияющий на пассивную реабсорбцию, — pH почечной канальцевой жидкости, поскольку степень их ионизации (и, следовательно, пассивной реабсорбции) зависит от pH (при рассмотрении в отношении к рК* препарата). Например, слабые кислоты с рКа ниже 7.5, такие как ацетилсалициловая кислота, лучше ионизированы и, следовательно, хуже реабсорбированы в щелочной моче. Обратное будет верно для слабых оснований с рК, выше 7.5, реабсорбция которых будет уменьшена, а клиренс, следовательно, увеличен при подкислении мочи. При почечной недостаточности пассивная реабсорбция меняется косвенно, в результате изменения скорости тока мочи и pH. Если значение почечного клиренса меньше, чем fu х СКФ, это означает, что клиренс после фильтрации ограничивается пассивной реабсорбцией в почечных канальцах fu х СКФ.
Предыдущая << 1 .. 44 45 46 47 48 49 < 50 > 51 52 53 54 55 56 .. 470 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed